а) Определения:
• Пролиферативная реакция эндометрия в ответ на лечение селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Наиболее надежные диагностические признаки:
о Утолщение эндометрия и кистозные изменения в нем:
- Неспецифические признаки:
Гиперплазия эндометрия
Полип эндометрия
Кистозная атрофия эндометрия
Рак эндометрия
о Изменениям, индуцированным тамоксифеном, могут сопутствовать:
- Аденомиоз
- Кисты яичника
- Увеличение размеров миом
• Данные о границе нормы для ТЭ при лечении тамоксифеном у женщин без симптомов поражения матки противоречивы:
о ACOG не рекомендует проводить скрининг с использованием лучевых методов исследования у женщин, получающих тамоксифен, при отсутствии у них симптоматики
о У половины женщин в постменопаузе, принимающих тамоксифен, ТЭ >8 мм
о Чувствительность и специфичность методики выявления изменений, вызываемых тамоксифеном, при граничном значении ТЭ в пределах 4-10 мм составляют соответственно 85-100 и 56-96%
• Пациенток с патологическим кровотечением из половых путей необходимо обследовать:
о ТЭ >5 мм у женщины в постменопаузе считается патологией
о Локальное утолщение эндометрия, его опухолевидное разрастание или неоднородность структуры являются патологией
о Если полностью визуализировать эндометрий не удается, необходимо выполнить ИСГ
(Слева) При ТВУЗИ матки в продольной плоскости у пациентки 43 лет, получающей терапию тамоксифеном по поводу рака молочной железы, в эндометрии визуализируются анэхогенные кистозные полости. Эндометрий не утолщен (ТЭ <5 мм).
(Справа) При ТВУЗИ в поперечной плоскости у той же пациентки лучше визуализируются кисты, имеющие типичную локализацию в субэндометрии. Подобная картина характерна для кистозной атрофии эндометрия.
(Слева) При МРТ на Т2-ВИ FSE в сагиттальной плоскости отмечается диффузное утолщение эндометрия, дающего сигнал несколько сниженной интенсивности. Очаговое утолщение ПЗ на передней стенке матки при дополнительном исследовании в режиме других импульсных последовательностей не подтвердилось, что говорит о связи утолщения с сокращениями миометрия.
(Справа) При МРТ с контрастированием на Т1 -ВИ FS в сагиттальной плоскости у той же пациентки выявляется утолщение эндометрия с точечными гипоинтенсивными очагами, которые соответствуют кистозным изменениям при гиперплазии эндометрия. Крошечные эндометриальные кисты часто трудно бывает увидеть на Т2-ВИ.
(Слева) При ТВУЗИ в поперечной плоскости у пациентки с раком молочной железы после 4-летнего лечения тамоксифеном визуализируются утолщение эндометрия В и кистозные изменения в нем. Для дифференцирования диффузной гиперплазии от полипа эндометрия целесообразно выполнить соногистерографию, при недостаточной информативности которой показана биопсия эндометрия.
(Справа) При соногистерографии в поперечной плоскости у той же пациентки выявляется эхогенное полипозное образование на ножке, в котором имеются кистозные изменения. Выполнено гистероскопическое удаление образования, которое при гистологическом исследовании оказалось полипом эндометрия.
2. МРТ матки при приеме тамоксифена:
• Полип эндометрия:
о Изменения могут отсутствовать
о Локальное утолщение эндометрия или опухолевидное образование в полости матки
о Т1-ВИ: изоинтенсивный сигнал ± очаги кровоизлияний
о Т2-ВИ: сигнал несколько меньшей интенсивности по сравнению с нормальным эндометрием ± кисты ± фиброзный стержень
• Гиперплазия эндометрия:
о Изменения могут отсутствовать о Диффузное утолщение эндометрия
о Т2-ВИ: сигнал несколько меньшей интенсивности по сравнению с сигналом от нормального эндометрия
• Кистозная атрофия:
о Эндометрий тонкий, с четким контуром, имеет гомогенную структуру
о Наличие мелких кист (сигнал повышенной интенсивности на Т2-ВИ, отсутствие контрастного усиления)
• Аденомиоз:
о Т2-ВИ: очаговое или диффузное расширение ПЗ ≥12 мм
о Очаги усиления сигнала на Т1- и Т2-ВИ
• Рак эндометрия:
о На МРТ может быть не виден
о Может быть неотличим от доброкачественного полипа, гиперплазии или атрофии эндометрия
о Инвазия в миометрий имеет диагностическое значение
3. УЗИ матки при приеме тамоксифена:
• Исследование в режиме серой шкалы:
о Полип эндометрия:
- Локальное эхогенное утолщение или опухолевидное образование эндометрия
- Возможны кисты ± сосудистая ножка
- Имеют более крупные размеры по сравнению с обычными полипами; средний диаметр равен 5 см
о Гиперплазия эндометрия:
- Отчетливое утолщение эндометрия ± кисты о Кистозная атрофия эндометрия:
- Неровные границы кистозно-измененного эндометрия; могут стать причиной завышенных показателей при измерении ТЭ
- Кисты склонны локализовываться под эндометрием
о Аденомиоз:
- Неоднородность структуры миометрия
- Кисты в миометрии
- Нечеткость границ эндометрия о Рак эндометрия:
- Утолщение эндометрия, которое может иметь четкие или размытые границы
- Эндометрий диффузно или частично эхогенный
• ИСГ:
о Полип эндометрия: эхогенное образование с ровными границами, часто содержащее кистозные полости
о Гиперплазия эндометрия: диффузное, реже очаговое утолщение эндометрия
о Кистозная атрофия: мелкие кисты, расположенные в субэндометрии
о Аденомиоз: мелкие кисты, расположенные во внутренних слоях миометрия
о Рак эндометрия: опухоль неправильной формы, имеющая неоднородную структуру, или локальное утолщение эндометрия
4. Рекомендации по проведению лучевых исследований:
• Наиболее информативные методы визуализации:
о ТВУЗИ (метод, с которого начинают инструментальное обследование)
о ИСГ: к этому методу следует прибегнуть, если ТВУЗИ оказывается недостаточно информативным или имеется неспецифическое утолщение эндометрия:
- ИСГ позволяет отличить диффузные изменения эндометрия от очаговых
- При выполнении ИСГ пациентке, получающей тамоксифен, может понадобиться дилатация цервикального канала
о Выполнение МРТ оправдано только в случае невозможности выполнения ИСГ:
- Выполнение ИСГ пациенткам в постменопаузе, длительно принимающим тамоксифен, в 8-37% случаев оказывается невозможным
• Оптимизация протокола исследования:
о Перед выполнением ИСГ пациентке для уменьшения болезненных ощущений рекомендуют пероральные анальгетики
(Слева) При ТВУЗИ в поперечной плоскости у пациентки с раком молочной железы, получающей терапию тамоксифеном, выявляются два полипа эндометрия на фоне его диффузной гиперплазии. Эндометрий утолщен, имеет повышенную эхогенность, и в нем определяются два небольших образования овальной формы. На периферии полипов имеются точечные кистозные полости.
(Справа) При ТАУЗИ матки в корональной плоскости визуализируется сосудистая ножка одного из полипов.
(Слева) При ТВУЗИ в продольной плоскости у той же пациентки в придатках визуализируются кистозное образование с гипоэхогенными участками и интерстициальный узелок с кистозными изменениями. Ткань эндометриомы, подобно эндометрию, также претерпевает изменения под действием тамоксифена.
(Справа) При МРТ на Т2-ВИ FSE в аксиальной плоскости видна гипоэхогенная фиброзная сосудистая ножка первого полипа, которая соответствует кровотоку, регистрируемому при допплеровском исследовании. Точечные кисты в эндометрии часто оказываются вне разрешающей способности МР-сканера и на Т2-ВИ не видны, но могут визуализироваться после введения контрастного вещества.
(Слева) При МРТ на Т2-ВИ FSE в косой аксиальной плоскости выявляется кистозное образование левых придатков матки и жидкость в нем, образующая уровень и дающая гипоинтен-сивный сигнал. Кистозные изменения в интерстициальном узелке подобны изменениям в эндометрии, индуцируемым тамоксифеном.
(Справа) На Т1-ВИ с контрастированием и на изображении, полученном методом цифровой субтракции, лучше видно диффузное кистозное расширение эндометриальных желез, характерное для гиперплазии эндометрия, а также отсутствие существенного усиления сигнала от эндометриомы.
в) Дифференциальная диагностика изменений матки от приема тамоксифена:
1. Изменения эндометрия, не связанные с лечением тамоксифеном:
• Атрофия, гиперплазия, полип и рак эндометрия
• С помощью методов визуализации невозможно отличить от изменений, вызываемых лечением тамоксифеном
2. Метастазы рака молочной железы:
• Утолщение эндометрия ± прорастание в миометрий
• Необходима биопсия, чтобы отличить от изменений, вызываемых лечением тамоксифеном
3. Субмукозная миома:
• Гипоэхогенное образование, отбрасывающее акустическую тень
• Легко дифференцируется при МРТ по сниженной интенсивности сигнала на Т2-ВИ
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Антиэстрогены, связывающиеся с эстрогеновыми рецепторами
о Могут оказывать парадоксальный эффект на уровне матки
• Сопутствующие заболевания:
о Кисты яичников
• Изменения, вызываемые в эндометрии:
о Изменения обнаруживаются примерно у 50% женщин, принимающих тамоксифен
о У 8-36% выявляют полипы
о У 1,3-20% выявляют гиперплазию эндометрия
о Кистозная атрофия
о Аденомиоз
о Рак эндометрия
• Риск повышается в 1,3-7,5 раза:
- Риск более высокий при длительности приема тамокси-фена >3 лет и у пациенток старше 35 лет
2. Макроскопические изменения и исследование операционного материала:
• Полипы: крупные со средним диаметром 5 см, могут иметь ножку
• Кистозная атрофия: эндометрий гладкий, белый, гиперваскуляризированный
• Рак: часто напоминает полип
3. Микроскопические изменения:
• Полипы: сочетание пролиферативной активности, аберрантной дифференцировки эпителия и очаговой перигландулярной конденсации стромальных клеток
• Гиперплазия: морфологически измененный эндометрий пролиферативного типа ± клеточная атипия ± кистозное расширение желез
• Кистозная атрофия: кисты, выстланные атрофичным эндометрием
• Аденомиоз: гетеротопия в миометрий желез и стромы эндометрия, окруженных гипертрофированными и гиперплазированными гладкомышечными клетками
• Рак: в большинстве случаев представляет собой эндометриоидную аденокарциному
(Слева) При ТВУЗИ в поперечной плоскости у пациентки, получающей терапию тамоксифеном по поводу рака молочной железы, визуализируются утолщение эндометрия и кистозные изменения в нем. Подобная картина неспецифична и может наблюдаться при полипе эндометрия, гиперплазии или кистозной атрофии эндометрия и раке эндометрия. Вероятность рака эндометрия при отсутствии кровотечения из половых путей мала.
(Справа) При ТВУЗИ в продольной плоскости выявляется киста левых придатков матки. Кистозные образования по периферии доминантной кисты представляют собой яйценосные бугорки.
(Слева) Пациентке с раком молочной железы была выполнена МРТ для диагностики возможного прорастания опухоли в кости. На Т2-ВИ FS в сагиттальной плоскости визуализируются сопутствующие изменения в эндометрии в виде гипоинтенсивного образования с кистозными изменениями.
(Справа) При ТВУЗИ в продольной плоскости с использованием ЦДК видны утолщенный эндометрий и небольшая киста. Возможности ТВУЗИ в дифференциальной диагностике диффузных и очаговых изменений в эндометрии ограниченны. Согласно данным независимых исследований, выполнение ИСГ повышает чувствительность и специфичность ТВУЗИ и биопсии эндометрия.
(Слева) При ТВУЗИ матки в продольной плоскости с использованием ЦДК выявляется диффузное утолщение эндометрия (ТЭ 16 мм).
(Справа) При ТВУЗИ в продольной плоскости визуализируется киста левых придатков матки, окруженная по периферии множеством мелких кист. Эти кисты представляют собой яйценосные бугорки; они позволяют уточнить локализацию доминантной кисты в яичнике и подтвердить ее физиологическую природу. У женщин, получающих терапию тамоксифеном, овариальных кист больше, что связано с эстрогенным действием препарата на яичники.
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Наиболее частые субъективные и объективные симптомы:
о В большинстве случаев протекают бессимптомно
о Патологические маточные кровотечения
• Клинический профиль:
о Пациентки, болеющие раком молочной железы или относящиеся к группе высокого онкологического риска
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о К концу 3-го года лечения (36 мес.) количество пациенток, у которых появились изменения в матке, достигает 50%
3. Естественное течение и прогноз:
• После прекращения терапии тамоксифеном утолщение эндометрия может сохраняться в течение 6-12 мес.
• Сведения о том, что «тамоксифеновый рак» имеет более агрессивное течение, противоречивы
4. Лечение изменений матки от приема тамоксифена:
• Рекомендации ACOG:
о Полипы: подлежат удалению
о Атипичная гиперплазия: тамоксифен следует отменить и выполнить дилатацию цервикального канала и выскабливание полости матки:
- При необходимости продолжения терапии тамоксифеном следует обсудить возможность выполнения гистерэктомии
о Рак: лечение в соответствии со стадией заболевания
е) Особенности диагностики:
1. Важно знать:
• У женщин, болеющих раком молочной железы, изменения в эндометрии могут быть вызваны терапией тамоксифеном
• Всегда следует исключить рак эндометрия или метастазирование рака молочной железы
2. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Утолщение эндометрия ± кистозные изменения
• Кисты могут быть очень мелкими, выходящими за пределы разрешающей способности МРТ
• Если клиническая картина остается сомнительной, необходимо продолжить обследование, несмотря на отрицательный результат МРТ
ж) Список использованной литературы:
1. Chen JY et al: Endometrial cancer incidence in breast cancer patients correlating with age and duration of tamoxifen use: a population based study. J Cancer. 5(2): 151—5, 2014
2. Kazerooni T et al: The value of transvaginal ultrasonography in the endometrial evaluation of breast cancer patients using tamoxifen. MedPrinc Pract. 19(3):222-7,2010
3. Polin SA et al: The effect of tamoxifen on the genital tract. Cancer Imaging. 8:135-45, 2008
4. Garuti G et al: Pretreatment and prospective assessment of endometrium in menopausal women taking tamoxifen for breast cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 132(1): 101-6, 2007
5. Fishman М et al: Changes in the sonographic appearance of the uterus after discontinuation of tamoxifen therapy. J Ultrasound Med. 25(4):469-73, 2006
6. Duffy S et al: The ATAC (‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination) adjuvant breast cancer trial: baseline endometrial subprotocol data on the effectiveness of transvaginal ultrasonography and diagnostic hysteroscopy. Hum Reprod. 20(1):294-301, 2005
7. Develioglu OH et al: The endometrium in asymptomatic breast cancer patients on tamoxifen: value of transvaginal ultrasonography with saline infusion and Doppler flow. Gynecol Oncol. 93(2):328-35, 2004
8. Markovitch О et al: The value of sonohysterography in the prediction of endometrial pathologies in asymptomatic postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol. 94(3):754-9, 2004
9. Markovitch О et al: The value of transvaginal ultrasonography in the prediction of endometrial pathologies in asymptomatic postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol. 95(3):456-62, 2004
10. Fong К et al: Transvaginal US and hysterosonography in postmenopausal women with breast cancer receiving tamoxifen: correlation with hysteroscopy and pathologic study. Radiographics. 23(1): 137—50; discussion 151-5, 2003
11. Fung MF et al: Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen. Gynecol Oncol. 91(1): 154-9, 2003
12. Ascher SM et al: Tamoxifen-induced uterine abnormalities: the role of imaging. Radiology. 214(1):29—38, 2000
