Достижения в области трансплантации органов привели к повышению показателей общей выживаемости реципиентов. Однако они сталкиваются с множеством последствий долгосрочной иммуносупрессии, в том числе у них повышается риск развития предраковых и злокачественных заболеваний кожи. Это становится все большей проблемой для дерматологов, так как количество реципиентов органов продолжает расти и продолжительность их жизни увеличивается.
Злокачественные новообразования кожи являются наиболее распространенными злокачественными опухолями после трансплантации органов (40%), и они, как правило, ведут себя более агрессивно, чем у обычных пациентов. Повышенный риск развития злокачественных новообразований кожи влияет на уровень заболеваемости пациента и качество его жизни после трансплантации органов, а лечение таких случаев оказывает значительную нагрузку на ресурсы здравоохранения.
а) Эпидемиология. Немеланомные виды рака кожи (НМРК) являются наиболее частыми злокачественными опухолями кожи у пациентов после трансплантации органов, причем около 90-95% случаев из большой исследованной когорты составили плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) и базально-клеточная карцинома (БКК). Несмотря на то что заболеваемость обоими видами злокачественных новообразований растет, частота развития ПКРК несоизмеримо выше.
У иммунокомпетентных пациентов БКК является более распространенным типом НМРК. Однако у реципиентов органов соотношение ПКРК и БКК достигает по меньшей мере 4:1. Риск развития БКК увеличивается в 10-16 раз, а ПКРК — в 65 раз по сравнению с общей популяцией. У пациентов после трансплантации органов повышается риск развития и других предраковых и злокачественных новообразований кожи, в том числе актинического кератоза (АК), болезни Боуэна (ПКРК in situ), злокачественной меланомы (ЗМ), саркомы Капоши, карциномы из клеток Меркелл (ККМ), атипичной фиброксантомы (АФК), лимфомы и ангиосаркомы. Однако в этой группе населения преобладает ПКРК.
У большинства пациентов после трансплантации органов обычно развиваются множественные ПКРК. Период времени между трансплантацией органов и развитием рака кожи колеблется от нескольких месяцев до 20 лет, в зависимости от возраста пациента при проведении трансплантации органов, интенсивности инсоляции, типа кожи и других факторов риска развития ПКРК (табл. 1). Примерно у 25% реципиентов органов второй ПКРК будет развиваться в течение 13 мес, а у 50% — в течение 3,5 лет с момента обнаружения первого ПКРК.
Рост заболеваемости ПКРК у реципиентов органов таков, что первый ПКРК будет являться прогностическим фактором развития второго НМРК в течение 5 лет.
После трансплантации органов риск развития ЗМ увеличивается в 5 раз. На долю данной опухоли приходится 6,2% злокачественных новообразований кожи после трансплантации у взрослых и 15% — у детей. Средний период времени между трансплантацией органов и развитием меланомы составляет 5 лет. Реципиенты органов, как правило, имеют более низкие показатели выживаемости, чем иммунокомпетентные пациенты.
Риск развития злокачественных новообразований в педиатрической популяции (<18 лет) после трансплантации органов также увеличен по сравнению с общей педиатрической популяцией. В голландском исследовании с участием детей было показано, что в педиатрической популяции после трансплантации почек стандартизированный риск развития НМРК в 222 раза выше, чем в общей педиатрической популяции. Злокачественные новообразования кожи возникают, как правило, через 12-15 лет после трансплантации, при среднем возрасте пациентов от 26 до 28 лет.
У педиатрических пациентов после трансплантации органов ПКРК развиваются чаще, чем БКК. В одном исследовании было показано, что НМРК поражает лимфатические узлы в педиатрической популяции после трансплантации органов чаще, чем у взрослых пациентов.
В этом же исследовании БКК губ наблюдались чаще у детей, чем у взрослых, с более высокой частотой появления метастазов в лимфоузлах.
б) Факторы риска и патогенез. УФ-излучение является основным канцерогеном, обусловливающим развитие НМРК у реципиентов органов. Это доказывается тем фактом, что обычно поражаются доступные для инсоляции участки кожи. Увеличение воздействия УФ-излучения до трансплантации органов [показатель измеряется с помощью типа кожи по Фицпатрику (Fitzpatrick), географической широты места жительства пациента и истории инсоляции во время труда и отдыха] коррелирует с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи после трансплантации органов.
Мужской пол пациентов и возраст более 50 лет на момент трансплантации органов связаны с увеличением риска развития НМРК. Молодые пациенты изначально имеют более низкий риск развития новообразований кожи, но с возрастом из-за иммуносупрессии риск значительно увеличивается. Реципиенты органов с НМРК в анамнезе имеют высокий риск развития второй злокачественной опухоли кожи, и, следовательно, их необходимо подвергать частым скрининговым обследованиям.
Риск развития злокачественных новообразований кожи также связан с типом, интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Несмотря на то что иммуносупрессивные препараты потенцируют эффекты фотоканцерогенеза различными способами, исследователи не смогли продемонстрировать корреляцию между применением конкретных препаратов и общим риском развития кератиноцитарных злокачественных новообразований. По-видимому, интенсивность и продолжительность иммуносупрессии более тесно связаны с данным риском. Пациенты, получающие трехкомпонентную терапию, более склонны к развитию злокачественных новообразований кожи, чем те, которые получают двух- или монокомпонентное лечение.
1. Ультрафиолетовое излучение и молекулярные изменения. Роль УФ-излучения в индукции и поддержке канцерогенеза многогранна. Оно является основным мутагеном, повреждающим ДНК кератиноцитов, а также приводит к подавлению презентации антигенов клетками Лангерганса в коже, тем самым вызывая толерантность к аномальным клеткам, поврежденным фотоизлучением. Сочетание сниженного иммунологического надзора и эффекта иммуносупрессивных препаратов у реципиентов органов приводит к снижению уровня иммунного ответа их организма на новообразования кожи.
При злокачественных новообразованиях кожи наиболее часто мутирует ген-супрессор опухолевого роста р53. Он особенно чувствителен к повреждающему действию УФ-излучения. Мутации в р53 обнаруживаются в 60% случаев НМРК у пациентов после трансплантации органов, и в большинстве случаев (в 78%) на дипиримидиновых участках наблюдается УФ-специфический переход Ц в Т. У реципиентов органов в нормальных участках кожи, смежных с установленной карциномой, аномальный р53 встречается чаще, чем у иммунокомпетентных пациентов из группы контроля. Этот факт можно использовать в качестве предвестника ПКРК и фактора высокого риска его развития.
2. Вирус папилломы человека (ВПЧ). Роль вируса папилломы человека (ВПЧ) при кожном канцерогенезе не до конца изучена. Примерно у 90% пациентов после трансплантации в результате иммуносупрессии будут наблюдаться ВПЧ-индуцированные поражения. Кроме того, ДНК ВПЧ обнаруживается примерно в 75% случаев ПКРК у реципиентов органов. У иммунокомпетентных пациентов из группы контроля данный показатель составил 37%.
Выдвинута гипотеза об инактивации регулирующих клеточный цикл белков генов р53 и pRb вирусными онкогенами Е6 и Е7, которая вместе с повреждением ДНК УФ-излучением приводит к кератиноцитарному онкогенезу. Для выяснения роли ВПЧ-инфекции в развитии НМРК у пациентов после трансплантации органов необходимы дальнейшие исследования.
3. Иммуносупрессия. Чтобы предотвратить потенциально смертельное отторжение трансплантата и сохранить функции органов, пациентам после трансплантации органов необходима ИС на протяжении всей жизни. Это означает как начальную ИС, так и ее постоянное поддержание. Индукционная терапия — это агрессивный режим иммуносупрессии до, во время или сразу же после трансплантации, который необходим, чтобы снизить или модифицировать Т-клеточный ответ на момент первоначального представления антигенов аллотрансплантата.
Этого достигают с помощью препаратов, разрушающих лимфоциты [антитимоцитарного глобулина, антилимфоцитарного глобулина (ОКТЗ) или муромонаба CD3] либо антагонистов рецептора ИЛ-2 (базиликсимаба и даклизумаба).
Индукционная терапия направлена на снижение частоты острого отторжения трансплантата и повышение эффективности последующей иммуносупрессии. После индукции с помощью антител, снижающих количество лимфоцитов, наблюдается повышение частоты развития лимфопролиферативных заболеваний и НМРК.
Поддержание иммуносупрессии обычно осуществляется с помощью комбинирования иммуномодулирующих препаратов. Целью лечения является профилактика последующего отторжения трансплантата и сохранение его функций. В целом сразу после трансплантации органов используют более высокие дозы иммуносупрессивных препаратов, а затем, при достижении стабильного состояния у пациентов, их снижают, чтобы свести токсичность к минимуму.
Иммуносупрессивные препараты могут усугубить последствия УФ-излучения у реципиентов органов и ускорить кожный канцерогенез, независимо от механизма подавления иммунного надзора. Было показано, что циклоспорин А способствует развитию злокачественных новообразований кожи несколькими способами, включая увеличение секреции ТФР-β, повышение экспрессии фактора роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ, англ. VEGF), предотвращение р53-инду-цированного апоптоза, ингибирование репарации фотоповреждений путем эксцизии нуклеотидов и повышение толерантности организма к сохранению жизнеспособности кератиноцитов в условиях генотоксического стресса после УФ-излучения путем ингибирования открытия митохондриальной поры переходной проницаемости.
Циклоспорин также индуцирует продукцию АТФЗ путем ингибирования пути кальциневрин/NFAT, что приводит к торможению р53-зависимого клеточного старения и к неконтролируемому росту опухоли.
Активный метаболит азатиоприна, 6-тиогуанин, при встраивании в ДНК кератиноцитов приводит к аномальной фоточувствительности с понижением минимальной эритемной дозы УФ-А (МЭД-А) и ускоренному фотоканцерогенезу. При использовании азатиоприна также наблюдалось повышение клеточной восприимчивости к мутагенезу из-за ингибирования репарации пострепликативных ошибок ДНК. Азатиоприн может стимулировать развитие БКК и на закрытом участке кожи с необычными транзициями Г:Ц в А:Т в гене РТСН на недипиримидиновых участках. Недавно Hofbauer и соавт. продемонстрировали фотосенсибилизирующий эффект азатиоприна у пациентов после трансплантации почек путем замены азатиоприна микофенолата мофетилом и измерения после этого МЭД-А.
Среднее значение МЭД оказалось значительно выше, что означает заметное снижение светочувствительности у пациентов после трансплантации почек при переходе на микофенолата мофетил.
4. Вориконазол. К другим неиммуносупрессивным препаратам, обычно использующимся при лечении реципиентов органов и повышающим риск развития злокачественных опухолей после трансплантации, относят вориконазол. Это триазоловый противогрибковый препарат II поколения, который используется для лечения и профилактики инвазивного аспергиллеза у пациентов после трансплантации легких. Было показано, что вориконазол повышает риск развития НМРК. Потенциальный механизм может заключаться в фототоксической реакции, в которой при УФВ-излучении синтезируется N-оксид вориконазола. Предрасположенность к кожной токсичности наблюдается у лиц с генетическим полиморфизмом гена CYP2C19 цитохрома Р450.
Были проведены исследования, в которых наблюдали развитие агрессивного мультифокального ПКРК у пациентов с иммунодефицитом, получающих вориконазол, также недавно было продемонстрировано, что при более длительном сроке лечения число случаев НМРК растет, что доказывает роль препарата в ускорении кератиноцитарного канцерогенеза. При проведении исследования с участием пациентов после трансплантации легких, получающих вориконазол, Звальд (Zwald) и соавт. определили, что продолжительность периода после трансплантации органов, возраст, I или II типы кожи и продолжительность применения вориконазола являются независимыми факторами риска развития ряда злокачественных новообразований кожи после трансплантации органов.
Продолжительность приема вориконазола коррелирует с числом случаев НМРК. Все пациенты, получающие вориконазол, должны быть проинформированы о повышенном риске развития рака кожи. Они должны подвергаться регулярному дерматологическому наблюдению в целях скрининга злокачественных опухолей кожи. Врачи должны рассмотреть альтернативу вориконазолу при лечении пациентов после трансплантации легких, которые имеют и другие факторы риска.
