а) Информирование пациента. Информирование пациентов касательно мер защиты от УФ-излучения и правильного применения солнцезащитного крема является наиболее важным инструментом профилактики развития злокачественных опухолей кожи. В дерматологической посттрансплантационной клинике при университете
Эмори информирование пациентов о мерах защиты от УФ-излучения включено в тактику ведения и ухода за реципиентами органов как до, так и после трансплантации. Она включает в себя консультацию по вопросам защиты от УФ-излучения, применения солнцезащитного крема и использования надлежащей одежды, а также настоятельные рекомендации избегать посещения соляриев.
Доказано, что модификация поведения пациентов на солнце после трансплантации уменьшает риск развития НМРК, даже у пациентов с предшествующим ПКР. Следствием агрессивной фотозащиты может стать дефицит витамина D, и это следует учитывать при лечении реципиентов органов.
Американская академия дерматологии рекомендует назначать 1000 ME D3 взрослым, которые регулярно и правильно осуществляют фотозащиту.
б) Специализированные посттрансплантационные дерматологические центры. Специализированные посттрансплантационные дерматологические центры делают возможным более своевременное лечение пациентов после трансплантации органов, у которых наблюдаются многочисленные и агрессивные злокачественные новообразования кожи. Таким пациентам необходимо комплексное и эффективное многопрофильное дерматологическое лечение.
Независимо от устройства клиники, ее организация должна обеспечить активный и непрерывный уход за реципиентами органов, включающий в себя информирование пациентов, профилактику и раннее лечение заболеваний. В идеале до трансплантации органов всем пациентам следует провести дерматологическое обследование для оценки и лечения существующих поражений, и осмотр необходимо повторить в раннем посттрансплантационном периоде.
В дерматологической посттрансплантационной клинике при университете Эмори пациентов разделяют на группы по факторам риска, таким как наличие злокачественной опухоли кожи в анамнезе, совокупная продолжительность воздействия УФ-излучения, период времени после трансплантации органов, тип кожи и наличие ожогов. Осмотр и наблюдение пациента планируют в зависимости от индивидуальных факторов риска. Все реципиенты органов осматриваются до и после трансплантации органов в соответствии с протоколом. Эта система позволяет своевременно обследовать пациентов с более высоким риском (табл. 2).
Пациенты также получают информацию о технике самостоятельного осмотра кожи на предмет наличия подозрительных поражений, а пациентов со злокачественными новообразованиями кожи в анамнезе обучают правильному исследованию лимфатических узлов. Развитие злокачественных опухолей кожи отрицательно влияет на качество жизни пациентов после трансплантации органов, а регулярные обследования кожи не только снижают заболеваемость, связанную с новообразованиями кожи, но и улучшают качество жизни в целом.
Мы создали систему, которая подразумевает, что координаторы трансплантации регистрируют новые или подозрительные поражения кожи, которые возникают между регулярными посещениями нашего центра. Таким образом, они могут быть оценены более своевременно. Система функционирует за счет использования электронных медицинских карт. Все вышеупомянутые методы позволяют более эффективно использовать клинические ресурсы.
в) Концепция полей канцеризации. Осмотр кожи у реципиентов органов может быть сложной задачей в связи с наличием диффузных областей фотоповреждения с полями канцеризации, в которых чрезвычайно трудно определить, какие из многочисленных кератиноцитарных поражений могут оказаться злокачественными (рис. 1). С областями актинического повреждения связаны АК и вирусные бородавки, которые представляют собой клинические и субклинические проявления эпидермальной дисплазии.
Рисунок 1. Поле канцеризации на тыле кисти пациента после трансплантации почки
Бородавки, АК и порокератоз следует лечить сразу же после обнаружения, и если данные поражения являются болезненными, имеют нетипичный внешний вид, растут или не реагируют на обычную терапию, следует немедленно выполнить биопсию для последующей гистологической оценки.
При лечении отдельных поражений может оказаться полезным выполнить кюретаж или использовать другой деструктивный метод. При лечении клинических и субклинических поражений на крупных, доступных инсоляции участках кожи к традиционному хирургическому подходу добавляют циклическую местную терапию (расширенное лечение), что позволяет снизить общий риск развития предраковых заболеваний. Далее будут рассмотрены различные методы терапии, которые могут быть использованы для циклического лечения крупных областей кожи или полей канцеризации.
г) Препараты для местного применения:
1. 5-ФУ 5% для местного применения. 5-ФУ для местного применения является антиметаболитом, который в течение почти 50 лет используют при лечении предраковых заболеваний кожи у иммунокомпетентного населения. Препарат применяют и для полей канцеризации у пациентов после трансплантации органов. Его эффект обусловлен нарушением синтеза РНК, а также ингибированием тимидилатсинтетазы, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Несмотря на широкое применение, было проведено недостаточно рандомизированных контролируемых исследований эффективности 5-ФУ у реципиентов органов.
В 2007 г. сравнивали ФДТ с использованием 5-метиламинолевулината (МАЛ-ФДТ) с типичным 3-недельным курсом 5-ФУ (2 раза в день). В группе реципиентов органов, получающих 5-ФУ, коэффициент очищения обработанных участков составил 11%, со средним уменьшением площади пораженной поверхности на 79%. Эти результаты резко отличаются от таковых в предыдущих исследованиях применения 5-ФУ у иммунокомпетентных пациентов, где коэффициент очищения обработанных участков достигал 90%. Вероятно, такая разница наблюдается на фоне иммуносупрессии у пациентов после трансплантации.
5-ФУ может быть использован у реципиентов органов многократно. На сегодняшний день нет доказательств неблагоприятного воздействия препарата на функции трансплантата. Еженедельное наложение окклюзионных повязок с медикаментами на 5-7 дней может повысить эффективность лечения и оказаться полезным при обработке больших поражений. В табл. 3 представлена техника применения повязок с медикаментами. 5-ФУ применяется местно на предплечьях, тыле кисти и (или) на нижних конечностях. Пациент еженедельно возвращается на осмотр к дерматологам, чтобы предупредить возникновение поверхностной инфекции или изъязвлений.
В конце курса следует провести биопсию любых оставшихся повреждений, чтобы исключить инвазивное заболевание. Кюретаж поражений перед наложением на них повязок может сократить продолжительность терапии.
2. Имихимод (Имиквимод) 5% в форме крема относится к группе имидазохинолина. Препарат обладает противовирусной и противоопухолевой активностью, он одобрен FDA для лечения остроконечных кондилом, АК и поверхностных БКК размером до 2 см, расположенных на шее, туловище или конечностях у иммунокомпетентных взрослых пациентов. Его деятельность частично объясняется взаимодействием с Toll-подобными рецепторами-7 и, таким образом, стимуляцией врожденного и приобретенного иммунного ответа.
В 2007 г. в исследовании эффективности и безопасности 5% имихимода (Имиквимода) для местного применения у реципиентов органов было продемонстрировано снижение тяжести дисплазии при АК с коэффициентом очищения до 62%. Вредного воздействия на функцию трансплантата во время или после обработки имихимодом (Имиквимодом) областей до 100 см2 3 раза в неделю в течение 16 нед выявлено не было]. Комбинация препарата с 5% 5-ФУ [имихимод (Имиквимод) применяется в понедельник, среду и пятницу, а 5-ФУ применяется 2 раза в день в остальные дни] может повысить эффективность лечения.
Этот метод используется для лечения БКК in situ на нижних конечностях у пациентов после трансплантации почек.
3. Ингенола мебутат является недавно одобренным местным препаратом для лечения АК на коже головы, туловища и конечностей. Этот гидрофобный эфир макроциклического дитерпена выделяют из огородного молочая Euphorbia peplus. Механизм действия препарата у иммунокомпетентных пациентов заключается в развитии некроза поражения и специфической опосредованной нейтрофилами антителозависимой цитотоксичности. Коэффициент очищения с помощью ингенола мебутата у иммунокомпетентных пациентов сопоставим с таковым при наружном применении имихимода (Имиквимода) и 5-ФУ, но преимуществом препарата является короткий 2- или 3-дневный курс лечения.
Побочные эффекты аналогичны таковым при применении других местных препаратов при предраковых заболеваниях кожи. Они включают эритему, шелушение, образование корочек, отечность, образование везикул и пустул, эрозирование и изъязвление. У реципиентов органов и других иммунодефицитных пациентов применение ингенола мебутата еще не изучено. Какую роль он будет играть в лечении таких пациентов, еще предстоит выяснить.
д) Фотодинамическая терапия. Недавно были проведены исследования эффективности ФДТ при лечении полей канцеризации у реципиентов органов. При ФДТ на участок кожи наносят местный фотосенсибилизатор с последующим воздействием на него некогерентного источника света; свет поглощается фотосенсибилизатором, что приводит к синтезу активных форм кислорода. МАЛ представляет собой метиловый эфир аминолевулиновой кислоты, который преимущественно в злокачественных клетках переходит в фотоактивированный порфирин.
В трех независимых исследованиях эффективности местной ФДТ с использованием МАЛ при АК у пациентов после трансплантации органов был продемонстрирован коэффициент очищения, равный от 64 до 89%, а снижение количества случаев АК наблюдалось в пределах 71—76%. Эти исследования проводились по одинаковому протоколу, который включал в себя кюретаж поражений до начала терапии, а также использование некогерентного источника красного света.
Наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с ФДТ, является боль во время лечения от умеренной до сильной.
В небольшом исследовании с участием 12 реципиентов органов с факторами высокого риска, которые получали циклическую ФДТ с использованием 20% 5-аминолевулиновой кислоты и синего света через каждые 4-8 нед в течение 2 лет, проводился мониторинг развития БКК по сравнению с их состоянием до лечения. Медиана редукции инвазивных БКК и БКК in situ через 12 и 24 мес после трансплантации составила 79 и 95% соответственно, что демонстрирует эффективность этого метода лечения.
Ранее было продемонстрировано, что ФДТ эффективна при БКК у иммунокомпетентных пациентов, а в последнее время была показана эффективность при лечении подобных повреждений и в популяции реципиентов органов: при использовании МАЛ-ФДТ для лечения 18 пациентов с БКК после трансплантации органов через 26 мес был выявлен только один рецидив.
е) Ацитретин. Системное применение ретиноидов, в частности аци-третина, показало свою эффективность в подавлении АК и БКК у пациентов после трансплантации органов. После связывания ацитретина с ядерными рецепторами ретиноидов наблюдаются несколько последующих эффектов, включая созревание и дифференцировку клеток, а также подавление экспрессии протоонкогенов [68-70]. Ретиноиды могут использоваться как для профилактики множества первичных НМРК, так и для снижения риска смертности от одной опухоли высокого риска.
Возможность химиопрофилактики ацитретином следует рассматривать у реципиентов органов при выявлении множественных НМРК (5-10 в год), при обширных актинических повреждениях и при множественных злокачественных новообразованиях кожи в анамнезе, а также у пациентов с БКК высокого риска или метастатической БКК в анамнезе и у пациентов с эруптивными кератоакан-томами. Важно осознавать, что это долгосрочная терапия. Прекращение лечения приводит к обратному эффекту — быстрому развитию рецидивов и предраковых или злокачественных заболеваний кожи, которое может быть трудно контролировать.
Побочные эффекты терапии ацитретином у реципиентов органов аналогичны таковым у иммунокомпетентных людей. Они включают в себя сухость кожи и слизистых и повышение уровня липидов и трансаминаз в сыворотке крови. Эти эффекты, похоже, являются дозозависимыми. Первоначальное применение низкой дозы препарата (10 мг через день) и ее увеличение с 2-4-недельным интервалом на 10 мг до максимальной суточной дозы, равной 20-25 мг, может свести к минимуму побочные эффекты, предотвращая внезапное начало тяжелых кожно-слизистых симптомов. До начала лечения необходимо определить уровень липидов натощак, а также провести биохимический и общий анализ крови.
Данные процедуры необходимо повторить через 2-4 нед, а затем проводить с месячным интервалом в течение первых 3 мес терапии. Ацитретин имеет тератогенный эффект и никогда не должен использоваться во время беременности. Применение ретиноидов у женщин детородного возраста должно быть тщательно взвешено, им необходимо регулярно проводить тесты на беременность. Другими противопоказаниями для использования данных препаратов являются тяжелые липидные нарушения, резистентные к стандартной терапии.
ж) Капецитабин. Капецитабин является первым одобренным FDA пероральным химиотерапевтическим препаратом, который первоначально использовали у пациентов с метастатическим раком молочной железы, а затем у пациентов с метастатическим и первичным раком толстой кишки. В 2006 г. Перамиквел (Peramiquel) и соавт. наблюдали воспаление и регрессию АК у пациентов, получающих капецитабин, и вскоре применение этого препарата было изучено у пациентов с высоким риском развития НМРК, включая реципиентов органов.
Капецитабин является предшественником 5-ФУ, и заключительный этап его метаболизма происходит в периферических тканях с участием тимидинфосфорилазы, концентрация которой растет в некоторых карциномах. Перед началом терапии у пациента необходимо определить активность дигидропиримидиндегидрогеназы, фермента, участвующего в метаболизме урацила и тимина, так как его дефицит может привести к токсичности при применении препарата.
Было проведено два ретроспективных исследования использования низких доз капецитабина у пациентов после трансплантации органов с рецидивирующими НМРК. Эти пациенты каждые 3 нед получали препарат в суточной дозе 1-1,5 г/м2 в течение 14 дней, после чего 7 дней проходило без лечения. Меньшее исследование, в котором участвовало только три пациента, продемонстрировало значительное снижение числа злокачественных поражений кожи, требующих иссечения, в течение 6 мес после начала исследования, по сравнению с таковым за 6 мес непосредственно до начала терапии (только одно поражение требовало удаления после начала исследования по сравнению с 35 за предшествующие 6 мес).
Исследование с участием 15 реципиентов органов продемонстрировало значительное снижение заболеваемости БКК у 80% больных. Кроме того, у 40% пациентов снизилась частота развития БКК, а у 53,3% пациентов — АК. Никаких признаков обратного эффекта после прекращения терапии не наблюдалось. Тем не менее в этом исследовании у 73% пациентов в конечном итоге развилась токсичность III или IV класса. Наиболее частыми признаками были усталость (40%), ладонно-подошвенный синдром (20%) и диарея (20%); 33% пациентов прекратили лечение в течение 1 года. Ни одного случая отторжения трансплантата не было зарегистрировано ни в одном исследовании.
Предварительные результаты исследования применения капецитабина у реципиентов органов позволяют предположить, что в целом это относительно безопасный метод лечения, особенно при использовании низких доз, но чтобы определить его долгосрочную безопасность и эффективность в популяции реципиентов органов, необходимы дальнейшие проспективные исследования. Мы применяем капецитабин лишь после обсуждения с онкологами и трансплантологами.
з) Хирургическое лечение:
1. Лечение базально-клеточной карциномы (БКК). Лечение БКК у пациентов после трансплантации органов аналогично таковому у иммунокомпетентных пациентов. Несмотря на то что в некоторых небольших исследованиях серий случаев сообщают об эффективности у реципиентов органов таких методов, как ФДТ и применение крема имихимод (Имиквимод) 5%, стандартом лечения остается хирургическое удаление поражения.
Согласно критериям AAD/ACMS/ASDSA/ASMS по применению МОМ от 2012 г., МОМ может применяться у иммунодефицитных пациентов с БКК любого размера или гистологического подтипа, расположенных на лице, шее, волосистой части головы, ушах, половых органах, кистях, стопах, околоногтевых участках, сосках, лодыжках и в претибиальной области.
МОМ считается неподходящим методом лечения реципиентов органов с первичной узловой БКК <0,5 см или первичной поверхностной БКК <1 см на туловище или на конечностях (за исключением областей, упомянутых ранее).
2. Лечение плоскоклеточного рака:
2.1 ПКР низкого риска. Лечение ПКР низкого риска у пациентов после трансплантации органов аналогично таковому у иммунокомпетентных пациентов. NCCN рекомендует стандартное хирургическое иссечение с минимальным отступом от края опухоли на 4 мм. Кроме того, необходимо циклически применять местные препараты, в том числе 5-ФУ и имихимод (Имиквимод*), или использовать ФДТ, учитывая наличие полей канцеризации, которые могут прогрессировать до ПКР in situ и инвазивного ПКР. У пациентов с риском развития нескольких ПКР следует рассматривать применение системных ретиноидов.
2.2 ПКР высокого риска. Признаками ПКР высокого риска являются большой размер (>2 см), типичная локализация (уши, губы, волосистая часть головы, висок, выше околоушной железы), гистологические признаки (низкая дифференцировка, периневральная или глубокая инвазия), особенно если они наблюдаются у иммунодефицитных пациентов (табл. 4, рис. 2). Пациентов с ПКР высокого риска следует лечить агрессивно, учитывая повышенный риск развития у них метастазов. Для быстрой и полной экстирпации опухоли данным пациентам рекомендуют проводить МОМ, особенно если опухоль расположена на голове и шее.
Рисунок 2. Плоскоклеточный рак высокого риска на левом виске пациента после трансплантации почки
В качестве альтернативы NCCN предлагает широкое иссечение с отступом от края опухоли на 10 мм. Перед операцией может потребоваться провести КТ/МРТ или ПЭТ/КТ, чтобы оценить инвазию опухоли или поражение лимфоузлов.
Если наблюдается периневральная инвазия, даже при отсутствии клинической лимфаденопатии, следует рассматривать возможность адъювантной терапии, такой как лимфодиссекция и (или) лучевая терапия. Лучевая терапия в качестве первичного лечения менее эффективна, чем хирургическое лечение. Ее применяют у пациентов с неоперабельной опухолью или когда риски при проведении операции больше, чем возможная польза. Показания к применению лучевой терапии у пациентов после трансплантации представлены в табл. 5.
В одном нерандомизированном исследовании при проведении лучевой терапии после иссечения опухоли наблюдались лучшие результаты, чем после одного лишь хирургического лечения. У больных с периневральной инвазией АЛТ помогает снизить частоту развития местных рецидивов. Согласно руководствам NCCN, АЛТ следует выполнять на месте первичной опухоли при наличии выраженной периневральной инвазии («при вовлечении более чем нескольких небольших сенсорных нервных ветвей или при вовлечении большого нерва»), но на самом деле ее использование не ограничивается карциномами с вовлечением большого нерва.
Паллиативная лучевая терапия несет в себе высокий риск развития местных, регионарных и отдаленных метастазов, но она необходима при получении положительных хирургических краев после МОМ или стандартного иссечения.
ПКР, расположенный на голове и шее, с наличием метастазов в лимфатические узлы предвещает неблагоприятный прогноз. При лечении этих пациентов может понадобиться направление к ЛОР-хирургу для проведения паротидэктомии с шейной диссекцией или без нее, а также выполнение АЛТ для улучшения местного и регионарного контроля. Проведение лучевой терапии после лимфаденэктомии может привести к 73% 5-летней выживаемости без признаков заболевания. NCCN рекомендует проводить АЛТ при всех ПКР головы и шеи с метастазами в лимфоузлы, а также рассматривать возможность данного метода лечения в случаях ПКР, расположенных на туловище и конечностях, после лимфаденэктомии.
В дальнейшем пациентов следует регулярно обследовать с частым проведением ПЭТ-КТ или МРТ.
Роль химиотерапии в лечении ПКР высокого риска остается неизученной. Метастатический ПКР можно лечить монокомпонентным цисплатином или комбинацией данного препарата с другими, например с метотрексатом, 5-ФУ, блеомицином и доксорубицином, однако данная терапия относительно неэффективна. Капецитабин, пероральный предшественник 5-ФУ, используется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с подкожным введением интерферона, что в некоторых случаях улучшает исходы. Использование капецитабина с цисплатином или паклитакселом при ПКР головы и шеи показало положительные результаты в II фазе клинических испытаний.
Воздействие на EGFR при ПКР с помощью таких препаратов, как цетуксимаб, изучается в клинических испытаниях, но это не является зарегистрированным показанием данных препаратов на сегодняшний день. NCCN рекомендует рассматривать терапию цисплатином в рамках клинических исследований при метастатическом заболевании или при регионарном рецидивировании.
Транзитные метастазы ПКР высокого риска у реципиентов органов проявляются как быстро растущие подкожные узелки без эпидермального компонента в непосредственной близости к первичной или к рецидивирующей опухоли (рис. 3). Подход к лечению данных поражений должен быть индивидуальным, но, как правило, выполняют широкое хирургическое иссечение с последующей АЛТ на большом участке.
Рисунок 3. Транзитные метастазы плоскоклеточного рака у пациента после трансплантации легких
3. Биопсия сигнальных лимфатических узлов. Хирургическое стадирование первичного лимфатического бассейна достигается за счет БСЛУ, метода, который обладает прогностическим значением при меланоме. Появляются данные о том, что БСЛУ может играть важную роль при ПКР высокого риска. Поражение лимфоузлов при ПКР высокого риска приводит к повышению риска рецидивирования и летального исхода. БСЛУ может помочь обнаружить метастазирование в лимфоузлы при отсутствии клинических признаков их поражения, тем самым обеспечивая возможность более своевременной лимфаденэктомии. Чтобы определить факторы риска регионарных и отдаленных метастазов и таким образом показания к БСЛУ, необходимы дальнейшие проспективные исследования.
В недавнем исследовании, проведенном Квон (Kwon) и соавт., были проанализировали результаты БСЛУ у 128 пациентов с ПКР высокого риска без клинических признаков поражения лимфоузлов. Положительные лимфоузлы наблюдались в 14% случаев. При ПКР высокого риска прогностическое значение отрицательного результата БСЛУ достигло 97,8%, а относительное число ложнонегативных заключений составило 15%. Несмотря на высокое прогностическое значение отрицательного результата у этих пациентов, рекомендуется их долгосрочное наблюдение и тщательный мониторинг, так как большая часть данных была получена в результате исследований с коротким последующим периодом наблюдения.
и) Лечение злокачественной меланомы (ЗМ). У пациентов после трансплантации органов риск развития ЗМ повышается в 3-5 раз при наличии факторов риска, аналогичных таковым в общей популяции. Существуют три основных клинических сценария, а именно: наличие ЗМ до трансплантации, наличие ЗМ у донора и развитие ЗМ de novo после трансплантации. Лечение ЗМ, развившейся до трансплантации и после трансплантации de novo, осуществляется так же, как и у иммунокомпетентных пациентов. ЗМ in situ и неглубокие меланомы (<1 мм) у реципиентов органов имеют такие же показатели рецидивирования и выживания, что и в общей популяции.
При наличии ЗМ с глубиной инвазии по Бреслоу <1 мм и отсутствием клинических признаков метастазирования трансплантацию следует отложить минимум на 2 года. При более распространенных ЗМ реципиентам следует проводить более агрессивное лечение. Дополнительным прогностическим фактором может быть БСЛУ При меланоме, развившейся de novo, с помощью трансплантологов следует пересмотреть режим иммуносупрессии.
Для оценки истинного риска и исходов ЗМ у реципиентов органов с ИС необходимо провести крупные проспективные исследования с использованием единых критериев или как минимум глубины инвазии по Бреслоу. Следует уделить внимание информированию пациентов и регулярному скринингу, так как это может обеспечить своевременное выявление ЗМ.
к) Лечение карциномы из клеток Меркеля. По сравнению с общей популяцией риск развития ККМ у реципиентов органов увеличивается в 5-10 раз. ККМ обычно развиваются через 7-8 лет после трансплантации. Они часто возникают на голове и шее. Течение ККМ у реципиентов органов агрессивное, с быстрым ростом, изъязвлениями и плохим прогнозом. Лечение ККМ основывается на распространенности заболевания. При местнораспространенном заболевании требуется широкое местное иссечение опухоли с отступом от ее края на 2,5-3 см или проведение МОМ.
БСЛУ с полной диссекцией или без нее и АЛТ, как правило, рекомендуют проводить в первичной локализации опухоли и в области пораженных лимфатических узлов. Следует также пересмотреть режим иммуносупрессии.
л) Лечение атипичной фиброксантомы (АФК) и недифференцированной плеоморфной саркомы. АФК и недифференцированные плеоморфные саркомы у реципиентов органов имеют более высокий уровень рецидивирования и метастазирования. Лечение должно быть агрессивным, следует выполнить МОМ или широкое местное иссечение (отступ от края опухоли на 2 см) с последующей АЛТ на большом участке. Мак-Копин (McCopin) и соавт. описывают свой опыт лечения реципиентов органов и подчеркивают значение МОМ в лечении АФК у пациентов с ослабленным иммунитетом. Обсуждается также прогрессия опухоли в недифференцированной плеоморфной саркоме и возможное значение в этом иммуносупрессии.
м) Пересмотр режима иммуносупрессии. При лечении пациентов, у которых развивается более 5-10 ПКР высокого риска в год или при высоком риске метастазирования злокачественного новообразования кожи, рекомендуют пересмотреть режим иммуносупрессии. В 2006 г. Международное общество по изучению посттрансплантационных раков кожи (ITSCC) и Европейское общество по уходу за кожей у реципиентов органов (SCOPE) пришли к консенсусу относительно необходимости снижения/изменения режима иммуносупрессии в качестве вспомогательной тактики лечения пациентов с высокими показателями заболеваемости и смертности в результате ЗМ или НМРК.
На этом заседании было смоделировано несколько гипотетических сценариев, после чего участники пришли к выводу, что тщательный пересмотр режима иммуносупрессии (без повышения риска недостаточности аллотрансплантата) является оправданным у пациентов с развитием злокачественных новообразований кожи высокого риска.
Если рассматривать возможность снижения уровня иммуносупрессии, необходимо учитывать множество факторов, в том числе возраст пациента, наличие в анамнезе отторжения трансплантата и тип аллотрансплантата. Выживаемость пациентов с меланомой или НМРК должна быть сопоставлена с выживаемостью и качеством жизни пациентов, связанных с функционированием трансплантата. Все решения, касающиеся корректировки или снижения уровня иммуносупрессии, должны быть приняты трансплантологом совместно с дерматологом.
Есть несколько способов снижения уровня иммуносупрессии. Например, можно изменить дозировку препаратов или отменить один препарат при использовании многокомпонентной лекарственной схемы (особенно трехкомпонентной), если при этом не будет наблюдаться значительное ухудшение функции трансплантата. Другим подходом является смена ингибиторов кальциневрина и иммунодепрессантов на основе антиметаболитов на ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), сиролимус или эверолимус. Сиролимус является мощным иммунодепрессантом с противоопухолевыми и антиангиогенными свойствами, но без нефротоксичного эффекта.
Некоторые исследования показали значительное снижение частоты развития злокачественных опухолей de novo у реципиентов органов, получавших ингибитор mTOR как компонент иммуносупрессивной терапии. Кроме того, была продемонстрирована регрессия уже существующих НМРК. Недавно было проведено два многоцентровых открытых контролируемых клинических испытания по изучению сиролимуса у реципиентов почечного трансплантата с НМРК в анамнезе.
Пациентов рандомизированно разделили на группы, одна из которых продолжала получать ингибиторы кальциневрина, а вторая перешла на сиролимус. В одном из исследований ежегодные показатели НМРК оказались значительно ниже в группе, которая получала сиролимус (снижалась частота развития ПКР, но не БКК).
Вдобавок у пациентов, получавших сиролимус, наблюдалось снижение частоты развития новых или рецидивирующих НМРК и новых ПКР по сравнению с пациентами из другой группы. Однако частота прекращения лечения из-за побочных эффектов была значительно выше у пациентов, принимавших сиролимус.
Во втором исследовании изучали выживаемость без признаков заболевания при новых случаях НМРК в течение 2 лет лечения. Существенной разницы между сиролимусом и ингибиторами кальциневрина в отношении количества новых БКК и их лечения обнаружено не было. Тем не менее продолжительность выживаемости без признаков заболевания была значительно выше в группе, получавшей сиролимус. Частота побочных эффектов, связанных с лечением, была высокой, и у 23% пациентов, получавших сиролимус, лечение было прекращено до завершения исследования.
Авторы отметили, что у пациентов с постепенной сменой протокола (переход с ингибиторов кальциневрина на сиролимус осуществлялся позже 7 дней) показатели прекращения лечения и наличия серьезных побочных эффектов не были ниже, чем при быстрой смене протокола.
Несмотря на перспективные противоопухолевые свойства, сиролимус не применяется у пациентов в течение первых 6 мес после трансплантации органов из-за его пагубного воздействия на заживление ран. Другие известные побочные эффекты включают в себя гиперлипидемию, миелосупрессию, протеинурию, отеки, пневмониты, тромботические микроангиопатии и угревые высыпания.
н) Перспективные методы лечения. При ПКР наблюдается сверхэкспрессия и амплификация EGFR. Применение цетуксимаба, моноклонального антитела к рецептору EGFR, изучается при метастатическом ПКР головы и шеи. Однако, как уже упоминалось ранее, клиническое применение этого метода лечения в настоящее время оценивается в I и II фазе клинических испытаний. Цетуксимаб достаточно хорошо переносится, причем наиболее распространенным побочным эффектом являются угреподобные высыпания. У пациентов после трансплантации легких цетуксимаб применять не следует, учитывая несколько описанных в литературе случаев фатального альвеолярного кровотечения.
Ретроспективный анализ сравнения лечения ПКР высокого и очень высокого риска (определяется по периневральной инвазии, вовлечению околоушной железы, хрящевой или костной ткани, наличию транзитных регионарных или отдаленных метастазов) у иммунокомпетентных пациентов показал, что у пациентов с ПКР очень высокого риска адъювантный цетуксимаб или цетуксимаб и лучевая терапия имели небольшое преимущество. В другом исследовании с участием 8 пациентов, 8 с ПКР и 8 с БКК, при лечении цетуксимабом показатель полной ремиссии достигал 62,5%.
Тем не менее у пациентов, достигших ремиссии с помощью цетуксимаба, частота развития рецидива составила 63%. С целью дальнейшего изучения роли химиотерапии при лечении ПКР необходимо провести III этап клинического испытания.
о) Выводы. Лечение злокачественных новообразований кожи у реципиентов органов может оказаться сложной задачей, которая требует междисциплинарного подхода. Важную роль играют информирование пациентов и частые осмотры кожи. Агрессивная тактика лечения, заключающаяся в раннем выполнении биопсии, применении местных препаратов, хирургическом иссечении, а также в использовании адъювантной терапии, снижает показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей кожи у этих пациентов.
