Особая роль в процессе канцерогенеза принадлежит ангиогенезу — новообразованию в опухоли сети кровеносных сосудов. Ангиогенез — неотъемлемая часть нормального эмбриогенеза и онтогенеза. Нарушение его приводит к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей (невуса Спитца, саркомы Капоши и др.). Он играет важную роль в пролиферации солидных опухолей и метастазировании.
Понимание механизмов ангиогенеза способствует повышению эффективности лечения опухолей кожи.
Как известно, в норме эпидермис не содержит эндотелиальных клеток. Поверхностная артериальная сеть располагается между сосочковым и сетчатым слоями дермы, от нее отходят капилляры, снабжающие кровью сосочки дермы.
Первые эндотелиальные клетки возникают из эмбриональных предшественников — ангиобластов, которые, в свою очередь, могут возникать из более примитивных клеток— гемангиобластов. Таким образом, часть эндотелиальных сосудов может иметь общее эмбриональное происхождение с клетками циркулирующей крови, а не с другими сосудистыми (например, гладкомышечными или соединительнотканными) клетками. Поэтому многие маркеры, первоначально считавшиеся связанными с клетками гемопоэза (например CD34 и CD 136), также экспрессируются эндотелием, а многие из считавшихся связанными с эндотелием — например РЕСАМ/ 1 (CD31) и эндотелин (CD 105) — обнаруживаются на поверхности клеток циркулирующей крови.
Вновь сформированные ангиобласты обычно мигрируют, дифференцируясь в эндотелиальные клетки в тканях эндодермального происхождения (например в легких, сердце, кишечнике) и по мере дифференцировки формируют канатики и трубочки, являющиеся первыми кровеносными сосудами. Эндотелиальные клетки трубочек в дальнейшем индуцируют дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток в клетки, составляющие сосудистую стенку (гладкомышечные клетки и перициты). Формирование выстланных эндотелием трубочек из дифференцирующихся анги-областов называется васкулогенезом, а развитие новых кровеносных сосудов из предсуществующих кровеносных сосудов, выстланных эндотелием, — ангиогенезом.
Для нормального развития сосудистой сети также требуется новообразование сосудов (ремоделирование). Сосудистая сеть начинает формироваться в эмбриональном периоде и продолжает изменяться в течение развития плода, а также в постнатальном периоде. Зрелые эндотелиальные клетки сохраняют способность регенерировать, в связи с чем при травме могут развиваться новые кровеносные сосуды (как часть процесса репарации). Такие сосуды возникают путем ангиогенеза, инициированного эндотелиальными клетками в сосудах, расположенных по соседству с местом ранения. Кроме того, ангиогенез обеспечивается присутствующими в крови взрослых ангиобластами, способными «засевать» место травмы. По мере созревания молодой грануляционной ткани новые сформированные сосуды подвергаются сосудистому ремоделированию.
Ангиогенез у эмбриона, так же как ангиогенез при заживлении ран, контролируется рядом полипептидных факторов, которые связываются со специфическими рецепторами белка ти-розинкиназы на эндотелиальных клетках. Среди факторов роста сосудистого эндотелия наиболее изучен сосудистый эндотелиальный стимулятор ангиогенеза/фактор сосудистой проницаемости (VEGF/VPF) — высокоспецифичный митоген для эндотелиальных клеток, не действующий на гладкие мышцы сосудов, фибробласты и эпителиальные клетки. Рецепторы к нему (fit-1 и KDR) экспрессируются главным образом на ангиобластах и зрелых сосудистых эндотелиальных клетках.
Если в маленькие опухоли питательные вещества и кислород поступают путем диффузии или через соседние капилляры, то клетки опухолей более крупного размера приобретают способность к сосудообразованию и выделяют белковый фактор, потенцирующий врастание капилляров в опухолевую ткань из прилежащей сохранной ткани. Этот полипептид называется фактором Фолькмана. При этом процесс опухолевого ангиогенеза происходит в условиях взаимодействия между опухолевыми клетками, эндотелиальными клетками и экстрацеллю-лярным матриксом. Выделяют три этапа опухолевого ангиогенеза, следующих друг за другом по мере опухолевой инвазии
— пролиферацию эндотелиальных клеток;
— разрушение окружающего экстрацеллюлярного матрикса:
— миграцию эндотелиальных клеток. Ангиогенез в опухоли происходит на фоне измененного экстрацеллюлярного матрикса в условиях нарушенных межклеточных и паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, часто имеющих прерывистую базальную мембрану с нарушенной эндотелиальной выстилкой.
Важную роль в ангиогенезе играют стимуляторы (факторы роста сосудов) и ингибиторы ангиогенеза. Факторы роста сосудов продуцируются различными клетками и связываются с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Процесс ангиогенеза косвенно зависит и от некоторых других пептидов, способствующих миграции в очаг опухолевого роста клеток-продуцентов факторов роста сосудов. Активированные таким образом эндотелиальные клетки начинают размножаться и расти в сторону опухоли. Процесс опухолевого ангиогенеза завершается образованием из массы эндотелиальных клеток трубочек—сосудов.
