По мере углубления наших знаний о природе противоопухолевого иммунного ответа стало очевидным, что взаимодействия между иммунной системой и опухолью следуют общим закономерностям, открытым иммунологами в последней четверти XX века. Первая из них заключается в том, что специфическое отторжение опухолевых клеток осуществляется Т-клетками CD8+ с цитотоксической функцией (CTL). Т-клетки несут антигенсвязывающие рецепторы (TCR), гены которых об разуются путем реаранжировки генных сегментов на ранних стадиях развития Т-лимфоци-тов. Рецепторы Т-клеток обладают врожденной способностью к распознаванию молекул гистосовместимости (молекул МНС — major histocompatibility complex), связанных с пептидами внутриклеточных белковых антигенов. На ранних стадиях развития Т-клеток в тимусе процесс реаранжировки генов TCR тесно связан со способностью образующегося продукта к взаимодействию с собственными молекулами МНС организма. Если реа-ранжировка не приводит к образованию рецептора, способного к взаимодействию со «своими» молекулами ДНС, развивающаяся Т-клетка погибает «от забвения» («death by neglect»). Если реаранжировка успешна, активность рекомбиназ, осуществляющих ее, исчезает, и Т-клетка получает шанс выжить и мигрировать из тимуса в периферические лимфоидные органы.
Этот процесс называемый позитивной селекцией, перекрывается по времени с другим процессом — негативной селекцией, задача которой состоит в том, чтобы уничтожить Т-клетки, рецепторы которых «слишком хорошо» взаимодействуют с собственными молекулами МНС хозяина и, являясь аутоагрессивными, могут разрушить организм.
Слишком «сильный» сигнал, получаемый Т-клеткой с высокоаффинным рецептором к индивидуальному комплексу молекулы МНС с пептидом на ранних стадиях развития в тимусе, приводит к ее гибели по механизму апоптоза. Таким образом, в тимусе отбираются клоны Т-клеток с рецепторами, способными к низкоаффинному взаимодействию с молекулами МНС организма хозяина. Как было недавно показано, в стромальных клетках тимуса имеет место экспрессия очень широкого спектра антигенов, включая сугубо тканеспецифические. Эта особенность создает возможность «подготовки» развивающегося репертуара Т-клеток к встрече с периферическими антигенами. Баланс между процессами позитивной и негативной селекции определяет толерантность иммунной системы организма к «своему», способности отличать «свое» от «чужого» и, как будет показано далее, диктует ограничения силы и эффективности иммунного ответа на антигены опухолей.
Молекулы МНС класса I выполняют роль своего рода рецепторов для связывания с пептидами внутриклеточных цитоплазматических белков, разрушенных протеасомой. Постоянная транспортировка этих рецепторов на поверхность клетки и мембранный обмен дает возможность Т-клеткам CD8+, находясь снаружи, «увидеть», что происходит внутри клетки и не появились ли в ней вирусные или мутантные белки. Для молекул МНС реальной популяции характерна весьма высокая аллельная гетерогенность, которой обусловлены различия в специфичности связывания с пептидами. Эта специфичность определяется наличием определенных якорных остатков в С- и N-концевой областях пептида длиной 8-10 аминокислотных остатков. Для связывания с различными аллельными формами молекул МНС комбинации и положение таких якорных остатков различны. По этой причине у различных индивидуумов молекулы МНС презентируют различные пептиды даже одного и того же белка одного и того же патогена. Различия в стабильности пептидов и иммуногенности индивидуальных комплексов с молекулами МНС определяют индивидуальные различия в эффективности иммунного ответа на один и тот же патоген у конкретных пациентов.
Это обстоятельство порождает дополнительный уровень сложности в разработке экспериментальных и клинических подходов к иммунотерапии рака, поскольку делает необходимым не только поиск потенциальных антигенов-мишеней такой иммунотерапии, но и типирование молекул МНС пациента с последующим анализом перспективности такой иммунотерапии.
Успешная активация Т-клетки на периферии возможна, если она получит два сигнала — антигенепецифический (молекула МНС, связанная с антигенным пептидом) и кости-муляторный. В качестве костимуляторных сигналов могут выступать лимфокины, секретируемые антигенпрезентирующими клетками (АРС), включая ИЛ-1, а также сигналв1, получаемые Т-клеткой при прямом контактном взаимодействии акцессорных молекул на поверхности Т-клетки с лигандами на АРС. Последние включают пары взаимодействий CD4 CD8 Т-клеток с мономорфными детерминантами молекул МНС класса II и класса 1, LFA-1 с ICAM-1, 2 или 3, CD2 с LFA-3 (CD48), CD40 с CD40L, CD28 с B7.1(CD80) и B7.2(CD86), a также 4-lBB(CD137) с 4-lBBL(CD137L). В качестве такого сигнала далее участвуют лимфокины, секретируемые активированнвши Т-клетками, например ИЛ-2, поддерживающий их пролиферацию.
Важной особенностью второго сигнала является то, что в отсутствие некоторых или всех его компонентов Т-клетка, получающая антигенспецифический сигнал, может впасть в состояние анергии и не выполнить эффек-торных функций. Костимуляция оптимальна, если Т-клетка реагирует с АРС, специализированной для выполнения антигенпрезентирующей функции — так называемой профессиональной антигенпрезентирующей клеткой. В качестве таких АРС в организме выступают дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. При инициации иммунного ответа наиболее важным типом, по всей видимости, являются дендритные клетки костномозгового происхождения (в коже — клетки Лангерганса), экспрессирующие на низком уровне костимуляторный лиганд CD86, способные к чрезвычайно активному пино-цитозу и захвату антигенов в «незрелом» состоянии и теряющие эту способность при созревании под воздействием продуктов патогенных микроорганизмов либо цитокинов Т-клеток и стимулированных моноцитов (TNF-oc, ИЛ-1, ИЛ-6).
Важной особенностью ответа на опухолевые клетки является то, что они, как правило, не являются профессиональными АРС и поэтому неспособны обеспечить всю последовательность событий, необходимых для оптимальной активации Т-клеток. В связи с этим особую важность приобретают функции профессиональных АРС, способных опосредовать ответ на антигены опухолевых клеток.
