Открытия последующих лет кардинально изменили понимание гистогенеза злокачественных лимфом кожи. Революционными в этом отношении стали исследования 70-х годов XX века, когда с помощью иммунологических и иммуноморфоло-гических методов удалось доказать, что злокачественные, пролиферирующие клетки, которые ранее рассматривались как ретикулярные, являются лимфоидными, а опухолевые процессы, обусловленные пролиферацией этих клеток в коже, стали определять как ЗЛК. По мере накопления научных данных появилась возможность дифференцировать лимфопролиферативные заболевания кожи с преимушественной пролиферацией Т- или В-лимфоцитов и таким образом обозначить два основных класса ЗЛК: Т-клеточные (ТЗЛК) и В-клеточные (ВЗЛК). Эти важные для дерматологии открытия были сделаны на волне бурных исследований тех лет в области клеточной иммунологии, и по сути дела, впервые засвидетельствовали возможность прояснять гистогенез опухолей лимфопролиферативно-го характера с помошью иммуноморфологи-ческих методов.
В 80-е годы значительно упростились и расширились методические возможности идентификации злокачественных пролиферирующих клеток в очагах поражения у больных ЗЛК. Вместо проводимых ранее трудоемких методов исследования, основанных на розеткооб-разующей способности лимфоцитов (формирование колец эритроцитов вокруг комплементарных клеток), появилась новая гибридомная технология, с помощью которой были получены моноклональные антитела, позволяющие дифференцировать на мембранах клеток системы иммунитета макромолекулы-маркеры, соответствующие специфическим антигенным структурам клеток. Они получили название CD-антитела (от англ. — clusters of differentiation — кластеры дифференцировки), а метод исследования с помощью этих маркеров стал называться фенотипированием клеток. В настоящее время известно более 200 подобных антител, и число их непрерывно увеличивается. Основным преимуществом данного метода является возможность определения преобладающего клона опухолевых клеток в очагах поражения, что очень важно в диагностике онкологических заболеваний.
Научные исследования, выполненные с помошью метода иммунофенотипирования клеточного состава опухолей у больных, с одной стороны, позволили расширить представление о природе пролиферирующих клеток при различных клинических вариантах ЗЛК, а с другой — показали чрезвычайно сложную морфологию ЗЛК, проявляющуюся, в частности, значительной гетерогенностью этой группы заболеваний. Изучение иммунофенотипических характеристик отдельных лимфопролиферативных заболеваний кожи позволило определить место большинства нозологических форм в классификациях ЗЛК. Так, была установлена принадлежность к группе ЗЛК таких заболеваний, как лимфоматоидный папулез, некоторых вариантов фолликулярного муциноза, ангиотроп-ных лимфом и др. Помимо определения принадлежности пролиферирующих клеток к популяции Т- или В-лимфоцитов метод иммунофенотипирования клеточного состава пролифератов в биоптатах пораженной кожи позволил уточнить, к какой субпопуляции лимфоцитов относятся пролиферирующие клетки при отдельных клинических формах ЗЛК. Было обнаружено, что в основе развития большинства Т-лимфом кожи лежит пролиферация Т-хелперов. Кроме того, удалось определить некоторые иммунофенотипические параметры, отражающие степень злокачественности патологического процесса и коррелирующие с тяжестью течения заболевания, что непосредственно связано с прогнозом заболевания и назначением больному адекватной терапии.
Появились также исследования, в которых с помощью иммунофенотипических маркеров показано состояние противоопухолевой защиты в очагах поражения у больных ЗЛК. Критериями в данном случае являлись показатели количества и функциональной активности клеток системы противоопухолевого надзора.
Таким образом, исследования с применением метода иммунофенотипирования пролиферирующих клеток обогатили знания о злокачественных лимфомах кожи новыми теоретическими данными и значительно расширили возможности диагностирования ЗЛК.
Современные методы исследования способствовали разработке новых классификаций злокачественных лимфом кожи, основанных на клинической картине заболеваний, морфологических и фенотипичес-ких признаках злокачественных клеток. Наиболее удачные из них будут приведены в соответствующем разделе главы 2. К сожалению, следует признать, что в нашей стране до настоящего времени нет единой общепринятой классификации ЗЛК, и этот вопрос требует разрешения в дальнейшем.
Наряду с изучением гистогенеза злокачественных лимфом кожи в течение последних двух десятилетий радикально изменился взгляд на патогенетическую сущность этих заболеваний. Этому способствовали научные исследования, в которых был четко обозначен морфологический субстрат иммунной системы нормальной кожи: анатомические (топографические), функциональные, иммунофенотипические особенности лимфоцитов кожи, их взаимодействие с другими иммунокомпетентными структурами микроокружения — эпидермальными клетками, эндотелием сосудов кожи, макрофагальной системой кожи. G. Streilein обозначил как самостоятельную структурную ткань кожи «лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (SALT)». Эти исследования позволили по-новому рассмотреть патогенез ЗЛК с позиций нарушений взаимодействия различных звеньев иммунной системы кожи. Было показано, что у больных ЗЛК в очагах поражения происходит разбалансировка ряда биологических факторов (цитокинов, факторов роста, адгезивных молекул), определяющих межклеточные взаимодействия и снижение способности иммуноком-петентных клеток кожи осуществлять полноценный противоопухолевый надзор. При воздействии на организм в целом и на кожу как барьерный орган, в частности, различных про-онкогенных факторов в результате сложных иммунопатологических процессов создаются условия для развития злокачественной пролиферации лимфоидной ткани кожи. Таким образом, ЗЛК начинают рассматривать как поражение иммунной системы кожи, что открывает новые подходы к терапии этих заболеваний.
Несмотря на то, что в течение последних двух десятилетий проблема злокачественных лимфом кожи активно изучалась дерматологами, онкологами, гематологами различных стран, наиболее трудной задачей для специалистов остается диагностика ранних стадий развития ЗЛК Именно в этот период, как известно, клинические симптомы заболевания весьма схожи с проявлениями некоторых доброкачественных воспалительных дерматозов, гистологические признаки пораженной кожи имеют черты хронического неспецифического воспаления, а лимфатических узлов — реактивного дерматопатического лимфаденита.
Предложенные в последние годы новые методы генотипирования клеток злокачественных лимфом кожи с помощью полимеразной цепной реакции и гибридизации позволяют определять клетки злокачественного клона лимфоцитов по переустройству структур Т-клеточного рецептора Т-лимфо-цитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов В-лимфоцитов, что отражает изменение генома этих клеток. Именно с помощью генотипических маркеров удалось показать возможность выявления клеток злокачественного клона при некоторых заболеваниях, которые традиционно относили к доброкачественным дерматозам (крупнобляшечный парапсориаз, актинический ретикулоид и др ). В настоящее время эти заболевания стали определять как клональные дерматиты и обоснованно рассматривать как группу риска в отношении возможности трансформации в ЗЛК. Методы генотипирования клеток достаточно сложны, и использование их в практической деятельности врача пока ограничено, но, безусловно, весьма перспективно в силу своей информативности.
В последние годы в патоморфологической диагностике злокачественных лимфом кожи заметную роль стали играть методы количественной морфологии, в основе которых лежит анализ изображения морфологических объектов (цитологических, гистологических) с помощью микроскопической, телевизионной и компьютерной техники. Эти исследования позволяют получить представление о тонких изменениях клеточных структур на основании морфометрических, стереометрических, денситометрических и спектрофотометрических параметров. Достоинством этих методов является возможность архивировать изображения и передавать их по телекоммуникационным каналам в другие диагностические лаборатории. Энтузиастами внедрения методов анализа изображения в морфологическую практику в нашей стране являются отечественные ученые Г.Г. Автандилов, Э.М. Коган, А.В. Жукоцкий, В.Д. Проценко.
Представленные данные по терапии больных злокачественными лимфомами кожи отражают появление совершенно новых направлений в этой области. Новые подходы к лечению больных ЗЛК основаны не только на проведении цитостатической терапии, но и на использовании методов иммуно-корригирующего воздействия. К ним можно отнести такие методы лечения больных ЗЛК, как фотоферез, применение интерлейкинов, интерферонов, препаратов ретиноевой кислоты, ингибиторов протеаз, противовирусных средств, моноклональных антител и др.
Таким образом, усилиями отечественных и зарубежных авторов достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза, гистогенеза, диагностики и терапии злокачественных лимфом кожи. В последние годы созданы научные объединения специалистов различных стран, занимающихся проблемой ЗЛК, в частности Международное сообщество по изучению кожных лимфом (TSCL), и рабочие группы ученых различных стран, которые функционируют при Европейской организации исследований и терапии рака (CLPG/EORTC), что позволяет унифицировать исследования по вопросам классификации, диагностики и терапии ЗЛК.
Вопросы, обсуждаемые в данном разделе, могут представлять интерес и иметь практическое значение не только для дерматоонкологов, но и для специалистов других областей медицины, в первую очередь гематологов, онкологов и патологов.