Отравление лекарствами снижающими содержание холестерина (липидов) и их побочные эффекты
Лекарства, снижающие содержание липидов, способны снижать уровень холестерина в сыворотке, но нет убедительных данных, которые свидетельствовали бы об их способности уменьшать заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями или смертность, обусловленную ими.
В число гиперлипидемических средств, широко применяемых во всем мире, входят фибриновые кислоты (например, клофибрат, гемфиброзил, фенфибрат и безафибрат) и лекарственные средства, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМН-КоА)-редуктазу (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин. Широко применяется также пробукол. В число других лекарств, снижающих содержание липидов, входят никотиновая кислота, ее аналоги и омега-3 жирные кислоты.
Регулярное применение этих лекарственных средств может привести к желудочно-кишечным расстройствам, гепатотоксичности, кожным высыпаниям, миопатии, интоксикации глаз и нарушениям сна. Передозировки могут вызвать миалгии, боли в грудной полости, неясность зрения, тошноту и диарею. Лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее.
а) Источник. Безафибрат и пробукол — синтетические химические соединения. Ловастатин — метаболит, получаемый из гриба Aspergillus terreus. Правастатин получают посредством микробиологической трансформации компактина микроорганизмом Nocardia autotropica. Симвастатин — химическое производное ловастатина. Флувастатин — синтетическое производное мевалонолактона.
б) Терапевтическая доза:
- Безафибрат 200 мг 3 раза в сутки
- Гемфиброзил 1000-1200 мг/сут
- Флувастин 20—40 мг/сут
- Ловастатин 20—40 мг/сут
- Пробукол 500 мг 2 раза в сутки
- Правастатин 10—20 мг/сут
- Симвастатин 10—40 мг/сут
в) Летальная доза. О летальных дозах не сообщалось.
г) Токсикокинетика. Данные по токсикокинетике лекарств, снижающих содержание липидов, представлены в таблице ниже. Нет никакой корреляции между уровнем пробукола в плазме и степенью снижения уровня холестерина в сыворотке. Пробукол аккумулируется в жировой ткани и может оставаться там и в циркулирующей крови в течение более 6 мес. Выводится он главным образом с желчью и фекалиями.
- Всасывание:
Ловастатин. Пиковая концентрация в плазме достигается через 2—4 ч. Только 5 % лекарства попадает в циркулирующую кровь, что обусловлено экстракцией при первом прохождении в печени.
Правастатин. Средняя пиковая концентрация в плазме составляла 9,1 нг/мл после приема однократной дозы 10 мг; 26,5 нг/мл после дозы 20 мг и 45,8 нг/мл после дозы 40 мг с сохранением гомеостатического состояния. Средние пиковые концентрации в плазме составляли 6,1; 10,6 и 30,6 нг/мл после доз 10, 40 и 70 мг. Среднее время их достижения в плазме после однократной дозы составляет от 0,9 до 1,6 ч. Биологическая доступность составляет 12—34 % вследствие первого прохождения в печени.
- Распределение. Кажущийся объем распределения правастатина составляет 0,54—0,9 л/кг. 50 % лекарства связывается с белками. В отличие от ловастатина правастатин не обнаруживается в спинномозговой жидкости.
- Выведение. Фармакологическая активность метаболитов правастатина составляет 2—10 % активности исходного лекарства. Около 80 % экскретируется за 24 ч. Терминальный период полужизни равен 1,3—2,6 ч; соответствующие показатели для его основных метаболитов 0,8—1,3 ч. При нарушении функции почек изменения незначительны.
д) Взаимодействие лекарственных средств. Производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил), по-видимому, усиливают действие кумариновых антикоагулянтов, поскольку они активно связываются с альбумином плазмы, который вытесняет другие кислотные лекарственные средства. Симвастатин, по-видимому, не повышает антикоагулирующую активность.
Ловастатин усиливает действие варфарина, поскольку он интенсивно связывается с белками и может вытеснить варфарин из участков связывания.
Миопатия, обусловленная ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы. может быть усилена при одновременном приеме циклоспорина, гемфиброзила или ниацина. Одновременное применение циметидина, ранитидина или омепразила приводит к повышению концентрации флувастатина в сыворотке. Одновременное применение рифампина способствует повышению клиренса и снижению концентрации лекарства в сыворотке.
Правастатин не индуцирует активность метаболизирующих ферментов печени. Холестирамин уменьшает биологическую доступность правастатина, но может усилить способность снижать содержание липидов.
е) Беременность и лактация. Ловастатин отнесен к группе лекарственных средств "Беременность. Категория X": "Исследования на животных или на людях выявили возникновение аномалий плода" и "лекарственное средство противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть". Сообщалось о младенце с врожденными аномалиями, мать которого в 1 триместре беременности принимала ловастатин.
В грудном молоке было обнаружено ничтожно малое количество правастатина.
ж) Механизм действия. Лекарственные средства, снижающие содержание липидов, являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которая катализирует преобразование ГМГ-КоА в мевалонат. Они действуют прежде всего в печени, где замедляют синтез холестерина. В результате повышается число гепатических липопротеидных рецепторов низкой плотности, что обусловливает общее снижение уровня холестерина в крови, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и содержащих холестерин липопротеидов очень низкой плотности.
з) Клиническая картина отравления лекарствами снижающими холестерин:
- Регулярное применение. Применение лекарственных средств, снижающих уровень липидов, сопровождается следующими побочными эффектами: головной болью, болями в брюшной полости, диареей, тошнотой, утомляемостью, сыпью, миопатией, гепатотоксичностью, депрессией, интоксикацией глаз, парестезией, невропатией и панкреатитом. Безафибрат может также индуцировать утрату либидо, головную боль и сыпь или зуд. Безафибрат структурно близок к клофибрату, и его применению так же сопутствует развитие желчнокаменной болезни — нарушение, часто наблюдаемое при гиперлипопротеинемии.
В двух крупномасштабных испытаниях отмечено, что при применении клофибрата увеличивается число случаев злокачественных заболеваний, особенно печени, желчного пузыря и прямой кишки, а также число случаев эктопической вентрикулярной активности, стенокардии и перемежающейся хромоты. Клиническое применение клофибрата было снижено.
Длительное лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая ловастатин и симвастатин, может стать причиной волчаночного синдрома, индуцированного медикаментами. Антиядерные антитела позитивны, с образованием гомогенной картины (картина с равномерным диффузным окрашиванием); антитела против ДНК, антитела против гладких мышц и антирибонуклеопротеиновые антитела негативны.
После длительного лечения симвастатином отмечались преходящая симптоматическая гипотензия и нефротоксичность, подтверждаемая селективной протеинурией гломерулярного типа.
Лечение правастатином, симвастатином или ловастатином не индуцировало катарактогенеза.
Описаны случаи парестезии и нефропатии после применения симвастатина и гемфиброзила.
Токсическое воздействие на скелетные мышцы (миалгия, уровень креатинфосфокиназы, более чем в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы) наблюдается редко, если ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы применяются отдельно, но отмечается значительно чаще у пациентов, одновременно принимающих циклоспорин или производные фибриновой кислоты.
Лечение ловастатином приводит к выраженной миопатии, если одновременно перорально принимают циклоспорин, производные фибриновой кислоты, ниацин или эритромицин. У некоторых пациентов, принимавших ловастатин в сочетании с гемфиброзилом, ниацином или циклоспорином, развивался клинический рабдомиолиз.
При длительном лечении правастатином наблюдались незначительное преходящее повышение лабораторных показателей или изменение функции печени.
- Аципимокс. Аципимокс химически близок к никотиновой кислоте и применяется при гипертриглицеридемических состояниях в дозе 250 мг 3 раза в сутки. Он быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 2 ч. Он не связывается с белками плазмы. Период полужизни в плазме 2 ч. Аципимокс метаболизируется незначительно и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В сообщениях о побочных реакциях наиболее часто упоминаются временное покраснение лица и незначительные желудочно-кишечные расстройства.
По-видимому, и никотиновая кислота, и аципимокс воздействуют на липидный обмен посредством ингибирования липолиза жировых запасов и путем снижения уровня свободных жирных кислот в плазме при голодании, тем самым ограничивая синтез липопротеидов очень низкой плотности. Выявлен синергизм во взаимодействии аципимокса и холестирамина как средств, снижающих содержание липидов.
- Передозировка:
Пробукол. Трехлетний мальчик с массой тела 15 кг проглотил 5 г пробукола. За этим последовал кратковременный эпизод диареи. Ребенок остался здоровым.
Гемфиброзил. 7-Летний ребенок случайно проглотил 7,5—9,0 г гемфиброзила (Lopid), что привело к одному эпизоду рвоты. Других симптомов не было.
47-Летний мужчина намеренно проглотил 3,6 г гемфиброзила в дополнение к 6 таблеткам парацетамола, 6 таблеткам изосорбид-мононитрата и неопределенному количеству этилового спирта. Этот пациент был помещен в стационар на 2 дня, и у него не было никаких побочных реакций. Мужчина в возрасте 21 года намеренно проглотил 12—15 г гемфиброзила с неустановленным количеством этилового спирта. У этого пациента наблюдались генерализованные миалгии, плевритные боли в грудной клетке, неясность зрения, тошнота и диарея. Он был госпитализирован, и через 24 ч эти симптомы исчезли.
Ловастатин. В медицинской литературе нет сообщений о случаях передозировки ловастатина; однако известен случай, когда 5 здоровых добровольцев проглотили по 200 мг ловастатина за один прием без существенных клинически неблагоприятных реакций. Сообщалось о нескольких случайных передозировках; ни у одного из пациентов не было специфических симптомов, и все выздоровели без каких-либо последствий. Максимальная из принятых доз — 52 таблетки по 20 мг (1,04 г).
и) Лабораторные данные отравления лекарствами снижающими холестерин:
- Аналитические методы анализа:
Безафибрат. Для определения концентрации безафибрата в плазме применяется метод газовой хроматографии с нижним порогом чувствительности 0,2 мкг/мл.
Гемфиброзил. Для определения концентраций гемфиброзила и его метаболитов в плазме и в моче применяли и газовую, и жидкостную хроматографию. У газохроматографического метода пороговая чувствительность составляла 0,5 мкг/мл для анализов в плазме и 5 мкг/мл для анализов в моче. При использовании жидкостной хроматографии высокого разрешения пороговая чувствительность составляла 50 нг/мл.
Ловастатин. Для анализа ловастатина и его метаболитов в плазме и в желчи применяют метод жидкостной хроматографии высокого давления с обращенной фазой.
Правастатин. Выбор пригодного метода анализа зависит от экстракции и очистки препарата и его метаболитов на С18-колонках с твердой фазой одноразового использования. После дериватизации концентрацию правастатина и его метаболитов определяют методом капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрией, пороговая чувствительность метода составляет 0,5 нг/мл. Пороговая чувствительность метода тонкослойной радиохроматографии составляет 4,3 нг/мл и 0,3 мкг/мл для плазмы и мочи соответственно.
Пробукол. Для определения пробукола в плазме и липопротеидных фракциях применяют метод автоматизированной жидкостной хроматографии высокого разрешения.
Флувастатин. Концентрации в крови и в плазме можно определить методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с флюоресцентной детекцией, порог чувствительности которого 1—2 нг/мл.
к) Аномалии. После применения терапевтических доз отмечались усиление функции печени (например, активности щелочной фосфатазы, трансаминаз) и повышение активности креатинкиназы. Применение пробукола вызывало удлинение интервала Q—T с полиморфной желудодчковой тахикардией ("пируэтное" нарушение ритма).
- Стабилизация состояния. Лечение при передозировках лекарственных средств, снижающих содержание липидов, преимущественно симптоматическое и поддерживающее.
- Антидоты лекарств снижающих холестерин. Ни для пробукола, ни для производных фибриновой кислоты, ни для ингибиторов ГНГ-КоА-редуктазы антидотов нет.
- Поддерживающая терапия. В случае "пируэтного" нарушения ритма вследствие применения пробукола эффективен пропранолол. Необходимо вести наблюдение за лицами, принявшими сверхвысокие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, чтобы выявить симптомы миопатии (болезненная чувствительность, слабость мышц или боли в мышцах), рабдомиолиза (темная моча) или гепатотоксичности (анорексия, боли в брюшной полости, желтуха). Следует периодически определять уровень трансаминазы в сыворотке.
Если пациент принимал эти препараты длительное время, целесообразно как в начале лечения, так и при последующем наблюдении провести офтальмологическое обследование с целью проверки прозрачности хрусталика. В случаях передозировок ловастатина, правастатина и симвастатина основным направлением в ведении больного остается поддерживающая и симптоматическая терапия. Другие лекарственные средства, которые, по имеющимся данным, влияют на содержание липопротеидов, представлены в таблице ниже.
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности.
— означает отсутствие существенных изменений, противоречивые данные или недостаточно данных; стрелки, направленные вверх, — увеличение; стрелки, направленные вниз, — уменьшение.
*В некоторых исследованиях только циметидин вызывал увеличение уровня липопротеидов высокой плотности.
**В тех случаях, когда никотиновую кислоту применяют в качестве витамина или амидного производного (никотинамид),
ее воздействие на уровень липопротеидов незначительно; однако в фармакологических дозах ниацин повышает уровень липопротеидов высокой плотности и снижает уровень липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.