Нафтидофурил представляет собой синтетический 5-НТ2-антагонист с сосудорасширяющими свойствами, применение которого приводило к припадкам, электрокардиографическим аномалиям и смертельному исходу после передозировки.
Нафтидофурил поступает в продажу под названиями нафронил-оксалат, Praxilene (Великобритания), Di-actane (Франция) и Dusodril (Германия).
а) Применение. Нафтидофурил применяется как сосудорасширяющее средство при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, хотя имеется мало данных о его благотворном действии на мозговое кровообращение. Он может оказывать положительное действие при перемежающейся хромоте, обусловленной заболеванием периферических сосудов, и при синдроме Рейно, а также при икроножных судорогах в состоянии покоя.
б) Лекарственные формы. В Великобритании нафтидофурил выпускается в формах для перорального и парентерального применения (таблетки по 200 мг; капсулы по 100 мг; парентерально — 40 мг/5 мл и 200 мг/10 мл).
в) Терапевтическая доза. При нарушениях мозгового кровообращения обычная доза равна 100 мг 3 раза в день перорально. Обычная доза при нарушениях периферического кровообращения — 100—200 мг 3 раза в день. Дозы от 200 до 400 мг могут быть введены внутривенно. Наибольшая из известных терапевтических доз, вводившаяся перорально, — 1600 мг за 1 день.
г) Токсичная доза. У 35-летней женщины, проглотившей 6 г препарата, отмечались аурикулярная и вентрикулярная аритмии. Женщина выжила. При приеме доз от 360 до 1000 мг наблюдались припадки и отмечен смертельный исход. Пациент, принявший 10 г нафтилофурила, выжил.
д) Летальная доза. Дозы нафтидофурила от 360 до 1000 мг приводили к смерти.
Структура нафтидофурила
е) Токсикокинетика нафтидофурила:
- Всасывание. Около 24 % лекарства всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 0,5 ч после перорального приема. Отмечается частичный пресистемный метаболизм. Приблизительно 80 % лекарства связывается с белками, главным образом, с альбумином. Лекарство проникает в мозг.
- Распределение. Нафтидофурил подвергается энтерогепатической рециркуляции. После внутривенного введения кажущийся объем распределения составляет 0,8—1 л/кг.
- Выведение. Метаболиты неактивны. Период полужизни в плазме — примерно 1 ч.
- Взаимодействие лекарственных средств. Если пациент принимает антиаритмические лекарственные средства или бета-адреноблокаторы, вводить нафтидофурил внутривенно следует с осторожностью.
- Беременность и лактация. Контролируемых исследований с участием беременных или кормящих женщин не проводилось.
ж) Механизм действия. Нафтидофурил — это 5-НТ2-антагонист. Его сосудорасширяющие свойства обусловлены воздействием на 5-НТ2-рецепторы клеток гладких мышц. Нафтидофурил обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для лекарств классов IA и IС. Нафтидофурил, кроме того, является сильнодействующим местным анестетиком, активность которого в 4 раза превышает таковую лидокаина. В исследованиях на животных установлено его защитное действие при ишемических нейронных поражениях.
з) Клиническая картина отравления нафтидофурилом. Передозировка после быстрой инфузии может привести к потере или ухудшению сознания, припадкам и гипотензии. Могут отмечаться тошнота и эпигастральные боли. 60-Летняя женщина была найдена в бессознательном состоянии после приема сверхвысокой дозы таблеток нафтидофурила; она умерла.
При исследовании 10 случаев отравления нафтидофурилом наиболее выраженными были следующие симптомы: припадки, брадикардия, блокада и остановка сердца. Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения, по-видимому, сопряжены скорее с внутривенным, чем пероральным введением лекарства, и эти осложнения могут возникать у пациентов без предсуществующих нарушений проводимости сердца. У 93-летнего мужчины через 30 мин после того, как он случайно разжевал (вместо того, чтобы проглотить) капсулу с нафтидофурилом, частота дыхания составила 48 вдохов в минуту.
35-Летняя женщина с нормальным сердцем проглотила 6 г нафтидофурила. У нее возникли нарушения предсердно-желудочкового проведения и аритмия по типу вентрикулярной с коллапсом, которые прошли после искусственной вентиляции легких. Как пероральное, так и внутривенное применение нафтидофурила могут привести к острой почечной недостаточности.
и) Лабораторные данные отравления нафтидофурилом:
- Аналитические методы. Для анализа нафтидофурила применяется жидкостная хроматография высокого разрешения с флюоресцентной детекцией при 286 нм; пороговая чувствительность метода — 4 нг/мл. Для определения концентраций нафтидофурила в тканях и крови применяют метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии.
- Уровни в крови. В 5 из 7 летальных случаев посмертные концентрации нафтидофурила в крови составляли 3; 6,5; 8,4; 11 и 75 мкг/мл.
- Аномалии. После передозировок отмечалось расширение комплекса QRS. В числе других электрокардиографических изменений следует назвать синусовую тахикардию, брадикардию, предсердно-желудочковую блокаду (I степени) и остановку сердца.
- Вспомогательные исследования. После передозировки наблюдалась умеренная гипокалиемия. Анализ мочи может выявить присутствие кристаллов оксалата, особенно у пациентов, которым нафтидофурил вводили внутривенно в течение нескольких недель.
к) Лечение отравления нафтидофурилом:
- Стабилизация состояния. Следует помнить, что передозировки нафтидофурила очень опасны и пациентов необходимо немедленно госпитализировать. Пациенты должны находиться в отделении интенсивной терапии, где можно осуществлять контроль жизненно важных показателей (кровяное давление, пульс, дыхание) и обеспечить доступ кислорода и мониторинг сердечной деятельности. Лечение при передозировках главным образом симптоматическое и поддерживающее. Следует избегать применения антиаритмических лекарственных средств класса I.
- Очистка пищеварительного тракта. Для уменьшения пиковой концентрации лекарства в крови может быть полезным раннее (в пределах 2 ч) промывание желудка с защитой трахеи.
- Антидоты нафтидофурила. Антидотов нет.
- Поддерживающая терапия. Антиаритмические лекарственные средства типа I (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид) могут усилить аритмогенные свойства нафтидофурила. После нормализации электрокардиографических показателей пациентов следует наблюдать в течение 24 ч.