Клозапин был выпущен в 1990 г. в США для лечения пациентов с рефрактерной шизофренией. Его применение было ограничено в связи с тем, что в 1—2 % случаев развивался агранулоцитоз и были случаи летального исхода, вызванного нейтропеническим сепсисом. Передозировки клозапина могут привести к смерти. Антидотов нет.
а) Структура и классификация. Клозапин относится к бензодиазепиновому классу антипсихотических лекарственных средств.
б) Применение. Клозапин показан для лечения пациентов с тяжелой формой шизофрении, которым не помогают другие нейролептики или которые не могут переносить побочные эффекты от применения других средств. В связи со значительным риском развития агранулоцитоза и припадков, вызываемых клозапином, пациентов следует попытаться лечить по меньшей мере двумя разными антипсихотическими препаратами до лечения клозапином.
в) Лекарственные формы. Клозапин выпускают в таблетках для перорального приема по 25 и 100 мг. Он продается под названием Clozaril (США) и Leponex.
д) Терапевтическая доза. Прием пероральных доз начинают с 25 мг 1—2 раза в день и затем дозы увеличивают на 25—50 мг/сут; в случае переносимости — до 300—450 мг/сут к концу двухнедельного периода. Некоторым пациентам требуется до 900 мг/сут \6\.
е) Токсичная доза. Припадки, как правило, возникают при дозах клозапина, превышающих 600 мг/сут. Выявляется линейная взаимосвязь между дозой клозапина и его концентрацией в плазме. Одиннадцать пациентов выжили после приема более 4000 мг. Один пациент выжил после приема 10 000 мг. 33-летний мужчина выжил после приема 2250 мг.
ж) Летальная доза. 25-Летний мужчина проглотил 200 мг клозапина и умер через несколько часов. Один пациент покончил с собой, приняв дозу 3000 мг. Передозировки от 300 до 400 мг могут оказаться летальными.
з) Токсикокинетика клозапина:
- Всасывание. После однократного и многократного приема лекарства его концентрации в плазме достигают пика через 1—4 ч. В связи с умеренным метаболизмом при первом прохождении через печень биодоступность перорально введенного клозапина (50—200 мг) варьирует от 27 до 50 %. Существует линейная корреляция между дозировкой клозапина и его концентрацией в плазме.
При стабильных дозировках около 300—400 мг/сут концентрации клозапина и норклозапина в плазме составляли 374 (диапазон варьирования 4—1667 нг/мл) и 116 (диапазон 15—400 нг/мл) соответственно. На больных шизофренией лекарство начинает действовать при концентрациях в плазме выше 350 нг/мл.
По приблизительным расчетам, при приеме 1 мг лекарства на 1 кг концентрации клозапина в плазме в среднем составляют 40—50 нг/мл — следовательно, при приеме типичной дневной дозы, составляющей 300—400 мг (около 5 мг/кг), концентрации клозапина в плазме равны примерно 200—400 нг/мл.
- Распределение. Клозапин примерно на 95 % связывается с белками плазмы in vitro. Клозапин и его N-деметиловый метаболит удерживаются преимущественно в легких животных. Первоначальный полупериод распределения клозапина составляет 1—5 ч. Кажущийся объем распределения клозапина составляет примерно 5 л на 1 кг массы тела.
- Выведение. В организме человека клозапин интенсивно метаболизи-руется посредством N-окисления, N-деметилирования и дегалогенирования с образованием фармакологически неактивных продуктов. Неизмененный клозапин составляет примерно 2—5 % выведенного лекарства. Конечный период полувыведения составляет около 12 ч (диапазон 6—30 ч).
и) Взаимодействие лекарственных средств. Клозапин в сочетании с алкоголем или препаратами депрессивного действия (седативно-снотворные средства, опиаты) вызывает усиление депрессивных эффектов в центральной нервной системе. Клозапин усиливает антихолинергические эффекты атропиноподобных лекарственных средств и может усиливать гипотензивное действие антигипертензивных средств.
При лечении гипотензии, индуцированной клозапином, не следует применять эпинефрин в связи с возможной обратимостью эффекта эпинефрина. Медикаменты, характеризующиеся высокой степенью связывания с белками, такие как дигоксин, гепарин, фенитоин и варфарин, вытесняются из участков связывания клозапином, что приводит к неблагоприятным клиническим эффектам. Возможен рецидив. Клозапин может усилить миелосупрессивный эффект депрессантов костного мозга.
Такие лекарства могут усилить агранулоцитоз, вызываемый применением клозапина. Курение способно снизить концентрацию клозапина в сыворотке. Циметидин, ингибируя окислительную систему цитохрома Р450, повышает концентрации клозапина в сыворотке и вызывает неблагоприятные клинические эффекты. Фенитоин вызывал также снижение концентрации клозапина в плазме.
Флувоксамин способствует увеличению концентрации клозапина в сыворотке. Вальпроевая кислота обусловливает снижение концентрации клозапина в сыворотке.
к) Беременность и лактация. Клозапин проникает через плаценту. FDA относит клозапин к категории "Беременность В". Клозапин может экскретироваться в грудное молоко.
л) Механизм действия. Клозапин — рецепторный антагонист "широкого спектра действия", воздействующий на дофаминовые D1- и D2-рецепторы, на а1- и а2-адренорецепторы и на серотониновые (5-НТ2), гистаминные (Н1) и ацетилхолиновые рецепторы. По данным испытаний на животных, он отличается от некоторых классических антипсихотических средств (например, от галоперидола) тем, что блокирует D1-рецепторы в большей степени, чем D2, повышает концентрацию пролактина в плазме только временно, а также неспособен индуцировать сверхчувствительность дофаминовой системы полосатого тела.
Клозапин может оказывать свое действие посредством дифференцированного модулирования D1- и D2-рецепторов в экстрапирамидных, лимбических и мезокортикальных системах. Клозапин вызывает больший антагонизм серотониновых S2-рецепторов по сравнению с D1-рецепторами. Тот факт, что клозапин реже вызывает острые экстрапирамидные эффекты по сравнению с другими антипсихотическими лекарственными средствами, по-видимому, объясняется его относительно слабым антагонизмом к дофаминовым D2-рецепторам полосатого тела. Запоздалой дискинезии, по-видимому, не развивается даже при длительном применении. Кандидатом на локус действия клозапина является недавно клонированный дофаминовый D4-рецептор.
м) Клиническая картина отравления клозапином:
- Передозировка. Острые передозировки вызывают следующие симптомы: сонливость, беспокойство, летаргию, арефлексию, гиперрефлексию, возбуждение, спутанность сознания, дезориентацию, делирий, неясность зрения, мидриаз, судороги и кому; гипотензию, гипертензию, аритмию, тахикардию и блокаду сердца; угнетение дыхания; гиперсаливацию; гипотермию; гипоактивные шумы в кишечнике, сухость кожи и неспособность к мочевыделению, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, миокардит. Сообщалось о внезапном летальном исходе.
25-Летний мужчина проглотил 20 таблеток по 100 мг (2000 мг) клозапина. Спустя 6 ч он умер в больнице. При вскрытии был выявлен эозинофильный миокардит. Острые передозировки от 50 до 200 мг (0,5—2 таблетки) клозапина вызывали у маленьких детей спутанность сознания, атаксию, мышечную ригидность, нистагм, кривошею, слюнотечение, невнятность речи, возбуждение, крики, плач и ступор.
После симптоматической терапии обычно наступает выздоровление. Внезапная отмена клозапина у психотических пациентов способна привести к быстрому и продолжительному рецидиву психотических симптомов.
Gossweiler рассмотрел 199 случаев передозировки. Тяжелые симптомы отмечались после проглатывания 600 мг в 3 из 16 случаев; у 13 пациентов, проглотивших от 600 до 1500 мг, и у 19 пациентов, проглотивших от 1500 до 5000 мг.
- Регулярное применение. При постоянном применении препарата отмечаются следующие наиболее распространенные нежелательные эффекты: тошнота и рвота, увеличение массы тела, преходящая гипертермия, гипотензия, гиперсаливация, головокружение, запор, тахикардия и сонливость. Описан случай парадоксальной гипертензии. Приблизительно у 3—4 % пациентов, принимающих по 300—600 мг клозапина в день, возникают припадки. При приеме доз от 600 до 900 мг в сутки частота припадков резко возрастает.
Клозапин способен вызывать нейтропению и агранулоцитоз. До 3 % пациентов, принимающих это лекарство в течение 1 года, страдают от нейтропении. Длительное применение клозапина может привести к эозинофилии и летальному исходу. Сообщалось о случаях нейролептического злокачественного синдрома, развившегося после приема доз от 200 до 500 мг в день в течение нескольких недель или месяцев. Клозапин обусловливает развитие запоздалой дискинезии (см. "Механизм действия").
По данным некоторых исследований, у части пациентов с запоздалой дискинезией после начала лечения клозапином улучшается состояние. Клозапин может индуцировать обсессивно-компульсивные симптомы, которые ослабевают в течение 1—3 нед после прекращения приема лекарства. По данным частного сообщения, клозапин может индуцировать острую дистопию. Известны следующие причины летального исхода у больных, принимавших клозапин: сердечная недостаточность, аспирационная пневмония и почечная недостаточность.
н) Лабораторные данные отравления клозапином:
- Аналитические методы. Для одновременного количественного определения содержания клозапина и его метаболита N-деметилклозапина в плазме крови человека применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения. Пределы обнаружения составляют 15 нг/мл для клозапина и 30 нг/мл для деметилклозапина.
- Уровни в крови. У двух пациентов с большими эпилептическими припадками концентрации клозапина в крови составляли 1313 и 2194 нг/мл. Примерно через 2,5 ч после приема 2250 мг клозапина 33-летним пациентом концентрация клозапина в плазме составляла 2916 нг/мл (терапевтический диапазон — от 200 до 400 нг/мл). Спустя сутки после применения поддерживающей терапии концентрация составляла 413 нг/мл. Пациент выжил. У внезапно умершего взрослого пациента концентрация клозапина в плазме составляла 4460 нг/мл.
После приема 10 000 мг максимальный пиковый уровень в плазме был равен 2190 нг/мл. 25-Летний мужчина проглотил 2000 мг клозапина и умер через несколько часов. Концентрации клозапина в крови перед смертью и после смерти (смерть наступила через 6 ч) составляли 1,94 мкг/мл (через 4 ч после проглатывания) и 5,81 мкг/мл соответственно. Аналогичные показатели для норклозапина составили 10,8 и 12,0 % относительно реакции на клозапин. У детей, проглотивших 100—200 мг, концентрации клозапина в сыворотке составляют примерно 500 нг/мл.
- Аномалии. У пациентов, принимающих клозапин, необходимо определять число белых кровяных телец еженедельно на протяжении курса лечения и в течение 4 нед после его прекращения.
Изготовитель требует, чтобы еженедельное число лейкоцитов у пациента было выше "агранулоцитозного порога", т. е. 2 х 109/л (2000/мкл), прежде чем будем отпущен очередной недельный запас лекарства. Возможно, более чувствительным показателем является мониторинг порогового значения числа гранулоцитов — 1 х 109/л (1000/мкл). Половина сообщавшихся эпизодов агранулоцитоза отмечается в пределах первых 3 мес после начала лечения, но еженедельный контроль числа лейкоцитов ведется постоянно.
Несколько частных сообщений позволяет предположить, что гипонатриемия может оказаться эпилептогенным пусковым механизмом. У большинства лечившихся пациентов клозапин вызывает изменение электроэнцефалограммы, при этом при дозах выше 600 мг/сут частота припадков достигает 5—10 %. Это может привести к продолжительной послеприпадочной энцефалопатии. Клозапин отличается от других нейролептических средств тем, что вызывает повышение концентрации норэпинефрина в плазме. Приему высоких доз клозапина сопутствует тяжелая гипогликемия.
