Отравление метотримепразином и его побочные эффекты
Метотримепразин (левомепромазин) широко применяется в Европе в качестве антипсихотического средства. В США его обычно применяют в качестве анальгетика. Передозировка метотримепразина может привести к летальному исход. Лечение передозировок главным образом поддерживающее и симптоматическое.
а) Структура и классификация. В Великобритании левомепромазин выпускается в продажу под названием Nozinon и Veractil, а в США — под названием Levoprome. Структуры метотримепразина и его метаболитов представлены на рисунке ниже.
б) Применение. Метотримепразин предназначен для регулирования симптомов у пациентов, умирающих от запущенного рака. Его можно также применять при мигрени.
в) Лекарственные формы. В США выпускают метотримепразина гидрохлорид для внутримышечных инъекций (20 мг метотримепразина) с бензиловым спиртом — 0,9 % и метабисульфитом натрия — 0,3 %). Nozinon содержит 25 мг метотримепразина малеат.
д) Терапевтическая доза. Таблетки можно давать в дозах от 25 до 50 мг в сутки. Начальная доза может быть увеличена до 100—200 мг и введена в 3 приема. Ее можно увеличить до суммарного количества 1 г в сутки в случае необходимости.
е) Летальная доза. 24-Летняя и 54-летняя женщины умерли после того, как проглотили 1100 и 5000 мг метотримепразина соответственно.
Структурные формулы метотримепразина (I),
N-монодеметилметотримепразина (II) и метотримепразинсульфоксида (III).
ж) Токсикокинетика отравления метотримепразином:
- Всасывание. Биодоступность пероральной дозы — 50 % от внутримышечной. Концентрация метотримепразина в плазме (после внутримышечной инъекции 25 мг) спустя 30—90 мин достигла максимального значения — 22—29 нг/мл. После однократного перорального приема 50 мг пиковый уровень метотримепразина в плазме (16—40 нг/мл) достигался через 1—4 ч. Через 1—4 ч уровень метотримепразина сульфоксида достигает 14—63 нг/мл.
Концентрация сульфоксида в плазме обычно превышает концентрацию исходного лекарства. После продолжительного применения доз от 200 до 400 мг/сут концентрации в плазме составляют 36—40 нг/мл.
- Выведение. Период полувыведения метотримепразина составляет 15—30 ч. Период полувыведения активного метаболита, метотримепразина сульфоксида, варьирует в пределах от 13 до 31 ч. Менее 1 % дозы метотримепразина выводится в неизмененном виде с мочой через 24 ч после приема, около 99 % лекарства удаляется из организма в течение 4—8 сут после прекращения поддерживающей терапии.
Сульфоксид фармакологически активен. Образование сульфоксидного производного может происходить в кишечнике до того, как лекарство попадает в большой круг кровообращения. Лекарство метаболизируется посредством сульфоокисления и N-деметилирования. Метаболиты 3-ОН-левомепромазин, 7-ОН-левомепромазин и N-деметиллевомепромазин фармакологически активны.
з) Взаимодействие лекарственных средств:
- Эпинефрин. Фенотиазины могут устранять прессорные эффекты эпинефрина благодаря их альфа-адренергическому блокирующему действию.
- Гипотензивные средства. Метотримепразин обладает альфа-адренергической блокирующей активностью и может усиливать эффект гипотензивных лекарственных средств.
- Антихолинергические средства. Антихолинергическая активность, включая экстрапирамидные симптомы, может быть усилена метотримепразином.
- Депрессанты центральной нервной системы. Метотримепразин способен усиливать эффекты других депрессантов центральной нервной системы и алкоголя.
- Опиатные анальгетики. Метотримепразин может быть использован в качестве дополнительного средства при применении опиатных анальгетиков.
- Ингибиторы моноаминоксидазы. По невыясненным причинам умерли пациенты, принимавшие метотримепразин вместе с паргилином и транилципрамином.
и) Беременность и лактация. Безопасность применения метотримепразина в период беременности и лактации не установлена. Фенотиазины могут секретироваться в грудном молоке и индуцировать экстрапирамидные симптомы и раздражительность у новорожденных.
к) Механизм действия. Метотримепразин обладает антидофаминергической, анадренергической, серотонинергической, антигистаминной и антихолинергической активностью. Он связывает рецепторы дофамина D2 с той же степенью сродства, что и хлорпромазин. Точный механизм анальгетического действия не известен, но участком действия, по-видимому, не являются опиатные рецепторы, поскольку нет антагонизма в отношении налоксона.
л) Клиническая картина отравления метотримепразином:
- Передозировка. Проявлениями передозировок метотримепразина могут быть припадки, тяжелые экстрапирамидные симптомы, угнетение центральной нервной системы, гипотензия, кома и смерть. Может быть индуцирована тромбоцитопения. Описан острый респираторный дистресс-синдром.
- Регулярное применение. Неблагоприятные реакции при применении метотримепразина включают седатацию, головокружение, тошноту, слабость, ортостатическую гипотензию, гепатоток-сичность, агранулоцитоз, экстрапирамидные симптомы и увеличение массы тела.
м) Лабораторные данные отравления метотримепразином:
- Аналитические данные. Для анализа левомепромазина в плазме и моче применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения (ВРЖХ) с электрохимическим обнаружением. Порог обнаружения — 100 пг при концентрации 500 мкг/л. Для выявления лекарственного средства и его метаболитов в плазме и моче применяли метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии.
Для обнаружения этого лекарства и его негидроксилированных метаболитов в плазме и моче применяли метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии (ГХ-МС). Для анализа левомелромазина и его метаболитов в сыворотке и моче применяют метод ВРЖХ с обращенной фазой, основанный на образовании ионных пар с додецилсульфатом (порог обнаружения левомелромазина — 15 нм). Уровни в крови служат главным образом подтверждением факта присутствия лекарства в организме.
- Уровни в крови. В случаях суицидов с летальным исходом концентрации в крови составляли 1800 нг/мл. После приема 500 мг метотримепразина концентрация лекарства в крови составляла 3000 нг/мл [9]. После приема 1100 мг лекарства его концентрация в крови составила 7500 нг/мл. У пациента, умершего от летальной дозы, концентрация лекарства в крови составляла 700 нг/мл.
- Аномалии. Электрокардиографические изменения при передозировках могут включать синусовую тахикардию, атрио-вентрикулярную блокаду, блокаду левой ножки пучка и интравентрикулярную блокаду.
- Вспомогательные исследования. Реактив, состоящий из серной кислоты и хлорида железа (тест Форреста), дает сине-фиолетовую окраску проб мочи, взятых у пациентов, принимавших более 50—100 мг метотримепразина в сутки.
н) Лечение отравления метотримепразином:
- Стабилизация состояния. У пациентов с сильной передозировкой может развиться тяжелая гипотензия. Для ее лечения необходимы подключение к системе внутривенных вливаний, обеспечение кислородом и свободной проходимости дыхательных путей. Может потребоваться искусственная вентиляция легких. Для лечения гипотензии можно класть пациента на спину или головой вниз, делать внутривенные вливания или вводить вазопрессорные амины. Применения эпинефрина следует избегать, поскольку фенотиазины могут снять эффект эпинефрина, усилив гипотензию. Может быть полезен дофамин.
- Очистка пищеварительного тракта. Следует попытаться опорожнить желудок. Настойку ипекакуаны применять не рекомендуется, так как могут начаться припадки, а рвота может индуцировать аспирационную пневмонию.
- Усиление выведения. Большой объем распределения практически исключает целесообразность гемодиализа и гемоперфузии.
- Антидоты метотримепразина. Антидотов нет.
- Поддерживающая терапия при отравлении метотримепразином. Гипотермия может оказаться фактором, предрасполагающим к развитию сердечных аритмий. Необходимо наблюдать за пациентом, чтобы не остались незамеченными признаки пареза кишечника или мочевого пузыря. Припадки можно лечить диазепамом.
