Сывороточная болезнь — это системный аллергический васкулит, опосредованный иммунными комплексами, который обычно связан с терапевтическим применением чужеродных белков сыворотки крови или др. ЛС (табл. 1).
а) Этиология. Иммунные комплексы с участием гетерологичных (животных) белков сыворотки и активация комплемента являются важными патогенетическими механизмами при сывороточной болезни. В настоящее время доступны для использования ЛП АТл лошади, овцы или кролика при укусах (паука «черная вдова» и некоторых змей), для лечения ботулизма и для достижения иммуносупрессии (антитимоцитарный глобулин).
Появление альтернативных ЛП, модифицированных или генно-инженерных АТл, выделенных из крови человека, вытеснило использование антисывороток животных, что в свою очередь снизило риск сывороточной болезни. Однако кроличий антитимоцитарный глобулин, который действует на человеческие Т-клетки, продолжает широко использоваться в качестве иммунодепрессанта при лечении реципиентов почечного аллотрансплантата; сывороточная болезнь связана с поздней потерей трансплантата у реципиентов донорской почки. Реакция по типу сывороточной болезни м.б. связана с лекарственной аллергией, вызванной АБ (особенно цефаклором).
В отличие от истинной сывороточной болезни, реакции по типу сывороточной болезни не характеризуются образованием иммунных комплексов, гипокомплементемией, васкулитом и поражением почек, которые наблюдаются при истинной сывороточной болезни.
б) Патогенез. Сывороточная болезнь — классический пример реакции гиперчувствительности III типа, вызванной комплексами АГн-АТл. В кроличьей модели с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве АГн симптомы развиваются при появлении АТл против введенного АГн.
По мере того как концентрация свободного АГн падает, а продукция АТл увеличивается в течение нескольких дней, формируются комплексы АГн-АТл разл. размеров в соответствии с кривой преципитации. В то время как небольшие комплексы обычно циркулируют, не нанося вреда организму, а крупные комплексы выводятся РЭС, комплексы промежуточного размера, которые формируются в местах небольшого избытка АГн, могут откладываться в стенках кровеносных сосудов и тканях. Иммунные микропреципитаты вызывают повреждение сосудов (лейкоцитокластический васкулит с отложением иммунных комплексов) и тканей за счет активации комплемента и гранулоцитов.
Активация комплемента (С3а, С5а) способствует хемотаксису и адгезии нейтрофилов к месту отложения иммунных комплексов. Процессам отложения иммунных комплексов и накопления нейтрофилов может способствовать повышенная проницаемость сосудов из-за высвобождения вазоактивных аминов из тучных клеток в тканях. Тучные клетки могут активироваться при связывании АГн с IgE или при контакте с анафилатоксинами (С3а). Повреждение тканей происходит в результате высвобождения протеолитических ферментов и кислородных радикалов из нейтрофилов.
в) Клинические проявления. Симптомы сывороточной болезни обычно появляются через 7-12 дней после инъекции инородного материала, но могут развиваться даже через 3 нед. Симптомы могут возникать быстрее, если ранее у пациента был контакт с этим АГн или аллергическая реакция на тот же АГн. За несколько дней до появления генерализованных симптомов в месте инъекции может развиваться отек и гиперемия. Симптомы обычно включают лихорадку, недомогание и сыпь, как при крапивнице или кори (рис. ниже).
Реакция по типу сывороточной болезни. Обратите внимание на отек кисти и большие уртикарные волдыри у этой девочки с реакцией по типу сывороточной болезни и артралгиями
В проспективном исследовании сывороточной болезни, вызванной введением лошадиного антитимоцитарного глобулина, у большинства пациентов была отмечена сыпь, которая начиналась с тонкой ползучей полоски эритемы вдоль краев пальцев и на дорсолатеральной поверхности кистей и стоп. У большинства пациентов полоса эритемы сменялась петехиями или пурпурой, предположительно из-за низкого количества тромбоцитов или локального повреждения мелких кровеносных сосудов.
Дополнительные симптомы включают отеки, миалгию, лимфаденопатию, симметричную артралгию или артрит с поражением нескольких суставов, а также жалобы со стороны ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею и мелену. Симптомы обычно проходят через 2 нед после элиминации триггерного фактора, хотя в редких случаях могут сохраняться 2-3 мес.
Редкие осложнения включают кардит, гломерулонефрит, синдром Гийена-Барре и периферический неврит. Реакции на ЛС по типу сывороточной болезни характеризуются лихорадкой, зудом, крапивницей и артралгиями, которые обычно начинаются через 1-3 нед после приема ЛП. Уртикарная сыпь становится все более эритематозной по мере прогрессирования реакции и может трансформироваться в темные очаги с круглыми бляшками.
г) Дифференциальная диагностика. Круг ДД сывороточной болезни и реакций по типу сывороточной болезни включает вирусные заболевания с экзантемой, геморрагический васкулит, болезнь Кавасаки, острую ревматическую лихорадку, острую менингококковую или гонококковую инфекцию, эндокардит, системный ЮИА (болезнь Стилла), болезнь Лайма, гепатит и др. лекарственные реакции.
д) Диагностика. У большинства пациентов диагноз сывороточной болезни ставится клинически на основании острого или подострого появления характерной сыпи, лихорадки, тяжелой артралгии и миалгии, непропорциональной выраженности отека, которые возникают после контакта с потенциальным триггерным фактором. Пациентам со среднетяжелым или тяжелым состоянием, или которые не принимают ЛС, легко идентифицируемые как триггерный фактор, необходимо выполнить следующие лабораторные тесты:
• ОАК с определением лейкоцитарной формулы; часто наблюдается тромбоцитопения;
• СОЭ и СРБ; СОЭ обычно повышена;
• ОАМ; возможна легкая протеинурия, гемоглобинурия и микроскопическая гематурия;
• биохимия крови, включая мочевину, креатинин и лабораторные показатели функции печени;
• исследования комплемента, включая СН50, С3 и С4; уровни комплемента в сыворотке крови (С3 и С4) обычно снижаются и достигают минимального значения на ~10-й день. Может повышаться уровень анафилатоксина С3а;
• обследование на определенные инфекционные заболевания, если есть соответствующие указания в анамнезе или по результатам осмотра;
• соответствующие вирусологические или бактериологические исследования при подозрении на инфекцию.
Биопсия кожи обычно не требуется для подтверждения диагноза, потому что изменения в коже разл. и не специфичны для сывороточной болезни. Методом прямой иммунофлуоресценции в пораженных участках кожи можно обнаружить иммунные отложения IgM, IgA, IgE или С3.
е) Лечение. В настоящее время нет научно-обоснованных руководств или контролируемых исследований для создания рекомендаций по терапии. Лечение в основном симптоматическое и включает прекращение контакта с триггером, назначение антигистаминных ЛП при зуде, а также прием НПВС и анальгетиков при субфебрильной лихорадке и легкой артралгии. При очень тяжелых симптомах, напр. при ТТ >38,5 °C, тяжелой артралгии или миалгии либо нарушении функции почек, можно использовать системные ГКС. Обычно достаточно преднизона (1-2 мг/кг/сут; максСД 60 мг) 1-2 нед.
После прекращения воздействия триггерного фактора и в зависимости от его периода полувыведения симптомы проходят самостоятельно за 1-4 нед. Симптомы, сохраняющиеся дольше этого времени, указывают на др. диагноз.
ж) Профилактика. Основной способ профилактики сывороточной болезни — поиск альтернативных методов лечения. В некоторых случаях м.б. доступны ЛП неживотного происхождения (иммуноглобулин человека противоботулинический). Альтернативой являются частично гидролизированные АТл из сыворотки животных и гуманизированные генно-инженерные АТл. Эти ЛП с меньшей вероятностью могут вызывать реакции по типу сывороточной болезни. Если в наличии есть только антитоксин/антисыворотка животного происхождения, перед введением сыворотки следует провести кожные пробы, но эта процедура позволяет определить только риск анафилаксии, а не сывороточной болезни.
Для пациентов с признаками анафилактической чувствительности к лошадиной сыворотке необходимо провести оценку соотношения риска и пользы, чтобы определить целесообразность продолжения лечения. При необходимости сыворотку обычно можно успешно вводить путем быстрой десенсибилизации с использованием протоколов постепенного введения, разработанных производителями. Сывороточную болезнь нельзя предотвратить с помощью десенсибилизации или премедикации ГКС.
