Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Проявления митохондриальных болезней. Фенотипы

Окислительное фосфорилирование и болезни митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондриальные мутации обычно поражают ткани, зависящие от окислительного фосфорилирования, удовлетворяющего высокие потребности в энергии. Такая фенотипическая направленность отражает центральную роль комплекса окислительного фосфорилирования в производстве энергии клетки.

Следовательно, для большинства болезней митохондриальной ДНК (мтДНК) характерно снижение синтеза АТФ, которое, вероятно, лежит в основе дисфункции и смерти клеток. Это подтверждается и тем, что другие механизмы, кроме снижения производства энергии, лишь косвенно и слабо содействуют патогенезу болезней митохондриальной ДНК (мтДНК), однако также происходящий синтез активного кислорода как побочного продукта окислительного фосфорилирования может содействовать патологическим процессам при нарушениях митохондриальной ДНК (мтДНК).

Имеется достоверное подтверждение того, что пороговый фенотипический эффект связан с гетероплазмией митохондриальной ДНК (мтДНК); прежде чем болезнь становится клинически очевидной, в клетках пораженной ткани должен быть превышен критический порог доли молекул митохондриальной ДНК (мтДНК), несущих мутацию. Этот порог составляет почти 60% для болезней, вызванных делециями митохондриальной ДНК (мтДНК), и около 90% для болезней из-за других типов мутаций.

Наиболее часто при мутациях в митохондриальной ДНК (мтДНК) поражается нервно-мышечная система; последствия включают энцефалопатию, миопатию, атаксию, дегенерацию сетчатки и снижение функции наружных мышц глаза. Митохондриальная миопатия характеризуется так называемыми «рваными» красными волокнами (мышц) — гистологическим симптомом, вызванным распространением структурно и биохимически аномальных митохондрий в мышечных волокнах.

Спектр митохондриальных болезней широк и может включать дисфункцию печени, костного мозга, островкового аппарата поджелудочной железы с проявлениями сахарного диабета, глухоту и другие нарушения.

Необъяснимые и неожиданные стенотипические изменения при болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК)

Гетероплазмия, как правило, встречается почти при всех болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК), за исключением обычно гомоплазмической наследственной атрофии зрительного нерва Лебера (LHON). Гетероплазмия, приводящая к непредсказуемой и изменчивой доле мутантной митохондриальной ДНК (мтДНК) в любой конкретной ткани, несомненно, ответственна за плейотропность и переменную экспрессивность большинства мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК).

Таким образом, в одной семье одна и та же мутация митохондриальной ДНК (мтДНК) может вызывать сахарный диабет и глухоту у одних и тяжелую энцефалопатию с судорогами у других. Другой пример — самая частая мутация мтДНК, замена 3243A>G в гене тРНК лейцина tRNA [номенклатура указывает позицию и код нормального нуклеотида — аденин в позиции 3243 — в молекуле митохондриальной ДНК (мтДНК), и нуклеотид замены (гуанин)].

Замена 3243A>G — самая частая при фенотипе MELAS, акроним для митохондриальной энцефаломиопатии с молочным ацидозом и инсультоподобными эпизодами. В некоторых семьях эта мутация приводит преимущественно к сахарному диабету и глухоте, а в других вызывает хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию; и наконец, в-третьих, — кардиомиопатию или миопатию. Кроме того, мутации 3243A>G приписывается небольшая доля (<1%) сахарного диабета в общей популяции, особенно в Японии.

митохондриальные болезни

Мутации в генах тРНК и рРНК митохондриального генома

Мутации в не кодирующих белок генах тРНК и рРНК митохондриальной ДНК (мтДНК) имеют глобальное значение, поскольку они позволили понять, что не все патогенные мутации у человека происходят в генах, кодирующих белки. Более 90 патогенных мутаций обнаружено в 20 из 22 генов тРНК митохондриальной ДНК (мтДНК), и они оказались наиболее частой причиной аномалий окислительного фосфорилирования у человека.

Результирующие фенотипы обычно совпадают со связанными с другими дефектами митохондриальной ДНК (мтДНК). В набор разнообразных мутаций тРНК входит 18 нуклеотидных замен в гене tRNA, некоторые из них вызывают MELAS, подобно мутации 3243A>G, другие преимущественно связаны с миопатией. Аналогично некоторые замены в гене 12S рРНК в гомоплазмическом состоянии приводят к нейросенсорной глухоте после применения антибиотиков группы аминогликозидов.

Выяснение разных эффектов мутаций в гене tRNA, связанных с синдромом MELAS, в сравнении с мутациями, вызывающими только миопатии, привело к одному из первых объяснений соотношения между генотипом и фенотипом при болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК). Многие мутации гена tRNA, вызывающие синдром MELAS, неизвестным способом нарушают важную биохимическую модификацию неоднозначно соответствующего азотистого основания урацила (U) в тРНК, тогда как замены, вызывающие только миопатию, не нарушают модификацию этого основания.

Неоднозначно соответствующее основание присутствует в третьей позиции многих кодонов и называется так, поскольку допускает неполное совпадение кода. Неоднозначно соответствующее основание важно для опознавания кодона и связи кодон-антикодон; при отсутствии биохимической модификации нарушается способность антикодона, содержащего немодифицированное неоднозначно соответствующее основание, декодировать некоторые кодоны.

Отступая от основной темы, заметим, что до настоящего времени обнаружен единственный пример мутации в гене РНК ядерного генома. Аллельные мутации в гене RMRP, кодирующем нетранслируемую субъединицу РНК эндорибонуклеазы рибонуклеопротеина RNase MRP, вызывают три разных синдрома с низким ростом, включая аутосомно-рецессивное заболевание — гипоплазию хрящей и волос (метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика).

Взаимодействие между митохондриальным и ядерным геномами

Поскольку как ядерный, так и митохондриальный геномы кодируют полипептиды окислительного фосфорилирования, неудивительно, что фенотипы, вызванные мутациями в ядерных генах, часто неотличимы от вызванных мутациями мтДНК. Кроме того, мтДНК называют «служанкой» ядерной ДНК, поскольку мтДНК зависит от множества белков ядерного генома для репликации и работы. Генетические исследования показали прямую зависимость между ядерным и митохондриальным геномами.

Первое указание данного взаимодействия было обнаружено на примере синдрома аутосомно передающихся делений в мтДНК с фенотипом, имеющим сходство с хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией. С этим фенотипом связаны мутации по крайней мере в двух генах. Белок, кодируемый одним из этих генов, так называемый твинкл-белок (от англ. twinkle — мерцание; назван по необычной точке приложения) оказался ДНК-праймазой или хеликазой.

Продукт второго гена — специфическая мтДНК-полимераза у, с потерей функции которой связаны как доминантные, так и рецессивные синдромы множественных делеций.

Второе аутосомное заболевание — синдром уменьшения митохондриальной ДНК (мтДНК), результат мутаций в одном из шести ядерных генов (только у небольшой части больных), ведущих к снижению числа копий мтДНК (как на митохондрию, так и на клетку в целом) в различных тканях. Большинство пораженных генов кодируют белки, необходимые для поддержки пула нуклеотидов или их метаболизма в митохондриях. Например, миопатические и гепатоцеребральные фенотипы вызваны мутациями в генах митохондриальной тимидинкиназы и дезоксигуанозинкиназы.

Другое заболевание, митохондриальная желудочно-кишечная энцефаломиопатия, — результат мутаций в гене тимидинфосфорилазы, хотя и не митохондриального белка, но особенно важной для использования митохондриальных нуклеотидов. Кроме понимания биологии митохондрий, идентификация патологических генов при таких редких нарушениях облегчает генетическое консультирование и пренатальную диагностику в некоторых семьях и способствует поиску путей лечения. Например, при недостаточности тимидинфосфорилазы уровень тимидина крови заметно повышается, что позволяет предположить терапевтическую пользу более низких уровней тимидина.

Ядерные гены могут модифицировать фенотип болезней мтДНК

Хотя основной источник фенотипической изменчивости при болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК) — гетероплазмия, играют роль также дополнительные факторы, включая гены ядерных локусов. Надежным подтверждением существования таких факторов оказались семьи, несущие мутации, связанные с леберовской атрофией зрительного нерва; при этом заболевании мутации обычно гомоплазмические (и, следовательно, фенотипические изменения не могут объясняться гетероплазмией).

Атрофия зрительного нерва Лебера фенотипически проявляется как быстрая, безболезненная двусторонняя потеря центрального зрения из-за атрофии зрительного нерва у молодых. В зависимости от мутации часто возможно некоторое восстановление зрения, но патогенетические механизмы поражения зрительного нерва неясны.

Болеть могут как мужчины, так и женщины, но существует поразительное и необъяснимое увеличение пенетрантности болезни у мужчин; примерно у 50% носителей-мужчин и только около 10% женщин развивается симптоматика леберовской атрофии. Изменение пенетрантности и преобладание мужчин в фенотипе определяются гаплотипом в коротком плече Х-хромосомы. Гены-модификаторы в этом ядерном локусе еще не определены, но содержатся в общей популяции в частом и, вероятно, древнем гаплотипе Х-хромосомы. Если этот вариант передается человеку, унаследовавшему мутацию леберовской атрофии зрительного нерва в мтДНК от обычно здоровой матери, фенотип в значительной степени модифицируется.

Например, у мужчин, несущих аллели (кроме связанных с самым тяжелым фенотипом) леберовской атрофии зрительного нерва, нарушения зрения развиваются в 35 раз чаще, если они имеют гаплотип X, сцепленный с высоким риском. Эти наблюдения также показывают, что на самом деле локусы генов-модификаторов при моногенных болезнях возможно идентифицировать, этот Х-сцепленный локус — один из нескольких таких модификаторов, подтвержденных к настоящему времени в геноме человека.

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте


Оглавление темы "Генетика заболеваний":
  1. Генетика семейной гиперхолестеринемии. Наследование, молекулярные основы
  2. Генетика муковисцидоза. Наследование
  3. Скрининг на муковисцидоз. Пренатальная диагностика
  4. Генетика мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера. Наследование, молекулярные основы
  5. Пренатальная диагностика мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера. Носительство
  6. Генетика несовершенного остеогенеза. Наследование
  7. Генетика болезни Альцгеймера. Наследование, молекулярные основы
  8. Митохондриальный геном. Наследование
  9. Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондриальные болезни
  10. Проявления митохондриальных болезней. Фенотипы
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта