Токсикокинетика оксимов - пралидоксима и обидоксима (токсогонина)
а) Всасывание оксимов при пероральном применении:
- Пралидоксим. Пероральные дозы P2S (6—8 г) обеспечивают достижение плазменного уровня 4 мкг/мл примерно через 20 мин и могут поддерживать его до 5 ч.
Пероральная доза 2 г 2-РАМ-С1 приводит к такому уровню примерно за 1 ч, а сохраняется он около 4 ч. Пероральный прием 3 г 2-РАМ-С1 дает плазменную концентрацию оксима выше 5 мкг/мл примерно через 2 ч и поддерживает ее в течение около 2 ч.
Доза 6 г обеих этих форм пралидоксима приводит к превышению плазменного уровня 6 мкг/мл за 0,5 ч и сохранению его на протяжении 4 ч.
Пероральный прием оксимов, по-видимому, дает слишком медленный эффект в экстремальных ситуациях как на войне, так и в мирных условиях.
- Обидоксим. Через 1—2 ч после перорального приема 1 г обидоксима достигается его плазменная концентрация около 1 мкг/мл. Доза 3 г может вызвать онемение губ и "сухость во рту". Плазменные уровни не ниже 4 мкг/мл обеспечиваются дозами 7 г и выше, при использовании которых часто отмечаются ригидность щек, онемение лица, привкус ментола и холод в глотке.
б) Всасывание оксимов при внутримышечном введении:
- Пралидоксима хлорид. После внутримышечной инъекции 2-РАМ-С1 в дозе 30 мг/кг его плазменная концентрация 14—15 мкг/мл достигается за 20—30 мин. Дозы 7,5—10 мг/кг дают уровень 4 мкг/мл в плазме через 5—10 мин. Концентрации выше 4 мкг/мл могут сохраняться от 4 до 8 ч.
- Пралидоксима мезилат (P2S). Внутримышечное введение мужчине дозы 30 мг на 1 кг массы тела через 20 мин приводит к пиковой плазменной концентрации в среднем 15 мкг/мл. Через 90 мин она падает до 9 мкг/мл.
Терапевтический уровень в плазме достигается за 5— 10 мин. Если эти результаты верны для среднего мужчины, внутримышечная инъекция 20—30 мг P2S на 1 кг массы тела должна давать терапевтическую плазменную концентрацию именно за такой срок. У подопытных животных P2S хорошо снимает нервно-мышечную блокаду, вызванную зарином (метилизопропоксифторфосфатом), но гораздо менее эффективен при поражении табуном (диметиламидоэтоксицианфосфатом).
в) Всасывание оксимов при внутривенном введении:
- Пралидоксима хлорид. Внутривенное введение 2-РАМ-Cl в дозе 35 мг/кг дает плазменный уровень 17,6 мкг/мл за 30 мин; уровни такого порядка сохраняются в течение 6—8 ч. Внутривенная доза 45 мг/кг в случае применения P2S через 30 мин приводит к концентрации оксима в плазме 18,7 мкг/мл; уровень около 4 мкг/мл поддерживается в течение 4—5 ч.
Непрерывное внутривенное вливание. Перед тем как удовлетворительные концентрации РАМ будут достигнуты путем вливания, может потребоваться 2 ударные дозы 30 мг/кг с интервалом в 4 ч.
Непрерывное введение — расчет дозы. Непрерывное внутривенное введение 2-РАМ-Cl бывает эффективным у пациентов с рецидивированием никотиновых симптомов (мышечных фасцикуляций) в результате отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС) после получения ударных доз антидотов. Ранее здоровый мужчина в возрасте 23 лет поступил в отделение неотложной медпомощи после того, как проглотил несколько унций неизвестного фосфорорганического инсектицида.
У него был выражен синдром SLUD (слюнотечение, слезотечение, недержание мочи, диарея), диаметр зрачков составлял 2 мм, пульс был равен 135 уд. в 1 мин, артериальное давление 150/110 мм рт.ст. Пациент жаловался на крайнюю слабость, неспособность ходить и спутанность сознания. Ему ввели 2,0 мг атропина и 1 г 2-РАМ-Cl внутривенно, после чего начали процедуры по очистке пищеварительного тракта.
Никотиновые симптомы внешне ослабли, но мышечные фасцикуляций возобновились примерно через 2,5 ч после введения антидотов. Медперсонал решил провести непрерывное вливание пралидоксима, но не знал, какую дозу и в течение какого времени использовать. Пациент весил 175 фунтов (около 79,5 кг). Был предложен следующий расчет.
А. Концентрация: рассчитывается минимальная эффективная концентрация (МЭК) пралидоксима по формуле: (ударная доза (мг)/масса пациента(кг)) x (1/временной интервал (до рецидивирования симптомов)) x 0,8 (объем распределения, VD) = МЭК.
Например: (1000 мг/79,5 кг) х (1/2,5 ч) х 0,8 = 4,03 мкг/мл.
Б. Скорость вливания (10 % выше МЭК) рассчитывают по формуле: (1,1(10% выбранный "запас" хМЭК х клиренс(мл/мин) х 60 мин)/1000, где МЭК х 754 х 0,06 = МЭК х 50 = R (скорость вливания пралидоксима, мг/ч); 4,03 х 50 = 200 мг/ч.
Готовим внутривенный раствор, добавляя 4 г пралидоксима к 500 мл изотонического солевого раствора; 200 мг/ч получим при скорости введения 25 мл/ч.
Меры предосторожности:
1. Применять при лечении всех симптоматических пациентов после экспозиции к нервно-паралитическому газу.
2. При тяжелой одышке внутривенно ввести 4—6 г атропина и 1 г 2-РАМ-Cl. Следить за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением.
3. При умеренной экспозиции к парам (респираторный дистресс-синдром, желудочно-кишечные симптомы, мышечные подергивания) ввести 6 мг атропина, 2-РАМ-Cl и обязательно диазепам (10 мг внутримышечно).
4. Припадки часто купируются атропином и 2-PAM-Cl. В противном случае внутривенно ввести диазепам: 5— 10 мг за 3—5 мин взрослому; 0,24—0,4 мг/кг (до 10 мг) за 2—3 мин ребенку.
Следить за дальнейшим угнетением дыхания (после применения диазепама), вызванным нервно-паралитическим веществом.
Наблюдать за рецидивированием никотиновых симптомов. Если они не появляются вновь в ближайшие 24 ч, прекратить терапию. Если появляются, отметить время рецидива и оценить уровень пралидоксима в организме пациента в данный момент (МЭК). Немедленно ввести 1 г пралидоксима. Начать его непрерывное внутривенное вливание для поддержания уровня примерно на 10 % рассчитанной МЭК. Ступенчато снижать дозу, например на 25 % каждые 8 ч.
Следить за пациентом в течение как минимум 1 ч после каждого снижения. Эти правила не всегда применимы в случае жирорастворимых фосфорорганических пестицидов, которые могут проявлять такие свойства ФОС, как "старение", перераспределение и позднее всасывание; у пациента бывает нарушена токси-кокинетика пралидоксима (в зависимости от почечной функции, сывороточного рН); необходимо учитывать взаимодействие с атропином.
Дозы при отравлении фосфорорганическими инсектицидами — другие методы. Обычная взрослая доза пралидоксима соответствует 1—2 г при массе тела 70 кг (14—28 мг/кг) внутривенно в 100— 150 мл солевого раствора в течение 15—30 мин. Рекомендуемая начальная доза для детей — от 15 до 25 мг/кг. Sidell предлагает начальную дозу для младенцев 15 мг/кг.
Детская доза. Семи детям с отравлением фосфорорганическими инсектицидами в течение 30 мин внутривенно ввели ударную дозу 2-РАМ-Cl: 15—50 мг/кг в 0,9 % солевом растворе для достижения концентрации антидота в крови 10—20 мг/мл. Затем было проведено поддерживающее вливание со скоростью 9—19 мг/кг в ч. Исходя из токсикокинетики 2-РАМ-С1 (Т1/2 1,14 ч; VD 0,73 л/кг), непрерывное вливание со скоростью 18 мг/кг в час должно дать равновесную сывороточную концентрацию 2-РАМ-Cl, примерно равную (в зависимости от VD) 40 мкг/мл. Другими словами, непрерывное вливание со скоростью 10—20 мг/кг в час обеспечивает стандартный уровень выше 4 мкг/мл.
Эти данные предполагают, что надо начинать лечение с дозы 2-РАМ-Cl 25 мг/кг внутривенно за 15—30 мин, а затем переходить на непрерывное вливание со скоростью 10—20 мг/кг в час. Его продолжают не менее 18 ч в зависимости от клинического состояния пациента и особенностей предполагаемого токсина.
г) Всасывание обидоксима (Toxogonin). Еще в 50-е годы сообщалось, что некоторые нуклеофиль-ные соединения (например, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты, оксимы) способны реактивировать ингибированную холинэстеразу.
Плазменная концентрация 2-РАМ-Cl у добровольцев с отравлением ФОС поднимается выше, чем в контрольных группах. Максимальный уровень 2-РАМ-Cl после однократного внутримышечного введения дозы 1000 мг/3 мл составлял 9,9 мкг/мл у пациентов и 7,5 мкг/мл в контрольной группе, причем достигался в обеих группах за 33—34 мин. Период полувыведения был соответственно 174,4 и 148,9 мин, общий клиренс — 5,5 мл/мин на 1 кг и 9,1 мл/мин на 1 кг, а в неизмененном виде с мочой выводилось 62,6 и 80,2 % антидота.
Кажущийся объем распределения в обеих группах был практически одинаков (2,8 и 2,7 л/кг). Для сведения к минимуму риска передозировки у пациентов рекомендуется мониторинг плазменного уровня оксимов, особенно повышенной токсичности (например, тримедоксима и обидоксима).
д) Терапевтические дозы РАМ. Внутривенное или внутримышечное введение 2-РАМ-С1 или P2S в дозах 30 мг/кг или 8 мг/кг в час (550 мг/ч) обеспечивает считающиеся приемлемыми концентрации оксимов, однако обе схемы требуют внутривенного введения ударной дозы РАМ 30 мг/кг через 4 ч для достижения плазменного уровня выше 4 мкг/мл.
е) P2S. После внутривенной инъекции P2S в дозе 20 мг на 1 кг массы тела человеку может быть достигнут плазменный уровень 50 мкг/мл. При такой концентрации отмечаются головокружение, затуманенность зрения и диплопия, однако через несколько минут уровень антидота падает. Плазменный уровень P2S выше 4 мкг/мл (обычно 8— 12 мкг/мл) достаточен для противодействия нервно-мышечной блокаде, брадикардии, гипотензии и дыхательной недостаточности у анестезированной кошки.
ж) Распределение пралидоксима. Пралидоксим легко распределяется в большинстве биологических жидкостей и слабо связывается с плазменными белками. Объемы распределения (л/кг) двух форм этого оксима после внутривенного введения следующие:
з) Распределение обидоксима. Кажущийся объем распределения обидоксима составляет 0,173 л/кг.
з) Выведение пралидоксима. Пралидоксим быстро выводится с мочой. Примерно 90 % 2-РАМ-Cl и 87,1 % P2S после внутривенной дозы 5 мг/кг экскретируется в неизмененном виде. Период полувыведения при пероральном приеме близок у P2S к 94 мин, а у 2-РАМ-Cl — к 160 мин после доз 2—9 г (2,9—128 мг/кг). Период полужизни при внутримышечном введении 2-РАМ-Cl (2,5—10 мг/кг) равен примерно 77 мин. Период полужизни при внутривенном введении у P2S близок к 84 мин, а у 2-РАМ-Cl — к 78 мин.
и) Выведение обидоксима. Примерно 2,2 % пероральной дозы выводится с мочой за 24 ч. При этом период полувыведения обидоксима равен 2,64 ч. После внутривенной инъекции 68 % дозы обнаруживается в моче, а период полувыведения составляет 1,20 ч.
к) Взаимодействие оксимов с лекарствами:
- Бикарбонат натрия — тиамин. Если 2-РАМ-Cl вводят вместе с тиамином, общий клиренс снижается. Тиамина хлорид, по-видимому, не усиливает защитных свойств 2-РАМ-Cl, а ощелачивание бикарбонатом натрия, похоже, повышает эффективность антидота. Пралидоксим активнее выводится с кислой мочой.
л) Оксимы при беременности и лактации. Безопасность РАМ в периоды беременности и лактации не изучалась.
м) Развитие устойчивости к оксимам (старения). Поражение большинством нервно-паралитических веществ (GA-табуном, GB — зарином, VX — ви-газом) эффективно лечится оксимами, например пралидоксимом, в течение нескольких часов после экспозиции (GB 5— 6 ч; VX — 48 ч), однако зоман (GD) становится устойчивым к оксимам за считанные минуты. Другими словами, GD быстро "стареет". Когда произошло такое старение, оксимовая терапия теряет эффективность. Старение связанного с ферментом ФОС может происходить в результате отщепления от последнего алкильной или алкоксильной части. Остающийся модифицированный комплекс фермент-ФОС более стабилен и устойчив к реактивации оксимами и сходными антидотами.
