Ретиноиды — это производные витамина А, эффективно применяемые при лечении гиперкератотического генодерматоза, псориаза и угрей. Синтетические аналоги витамина А появились в начале 60-х годов. На сегодняшний день их известно более 1500, а широко применяются перорально в США и Европе два — изотретиноин и этретинат.
Системное введение этих соединений часто сочетается с побочными реакциями со стороны кожи и слизистых оболочек, с интоксикацией глаз, печени и аномалиями состава сывороточных липидов. Тератогенные свойства всех ретиноидов делают их применение женщинами детородного возраста ограниченным. К эффектам хронической интоксикации относятся скелетные аномалии (диффузный идиопатический гиперостоз и преждевременное замыкание эпифизов).
В сообщениях о передозировке изотретиноина отмечались слабые симптомы и ни одного летального исхода. Все пострадавшие выздоровели после симптоматического и поддерживающего лечения.
К синтетическим производным витамина А, продаваемым в Европе и США, относятся изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, RO Accutane) и этретинат (Ti-gason, Tegison). Их применяют главным образом для лечения широкого спектра кожных заболеваний, но они полезны и при лимфопролиферативных расстройствах, некоторых формах лейкоза и внекожных злокачественных опухолях.
а) Хроническая интоксикация ретиноидами. Отрицательное действие изотретиноина проявляется на уровне глаз, кожно-слизистых покровов, центральной нервной, скелетно-мышечной и желудочно-кишечной систем. При применении ретиноидов в I триместре беременности отмечались тератогенные эффекты.
б) Структура и классификация ретиноидов. Изотретиноин стали выпускать в США в сентябре 1982 г. (препарат Accutane), а сейчас он производится и в Европе (Roaccutan). Этретинат также продается в США и Европе (Tegison). Каротиноиды находятся на стадии клинических исследований. Третиноин применяют местно.
- Третиноин. Этот ретиноид известен как "Кислота витамина А", гель Retin НА, Retin А и лосьон Retin НА. Молекулярная масса равна 300,4. Слаборастворим в спирте, нерастворим в воде. Эмпирическая формула С20Н28О2.
- Изотретиноин. Изотретиноин представляет собой 13-цис-ретиноевую кислоту, выпускаемую в форме препаратов Roaccutane, Accutane и Accuton. Молекулярная масса равна 300,4. Слегка растворим в спирте, нерастворим в воде. Эмпирическая формула C20H28O2.
- Этретинат (Tigason, Tegison). Молекулярная масса равна 354,5. Эмпирическая формула С23Н30О3. Растворим в спирте, нерастворим в воде.
- Ацитретин. Производное этретината, находящееся на стадии клинических исследований.
- Этретинат. Основное показание — псориаз. Применяется также при генодерматозе, пустулезных бактериоидных высыпаниях, гиперкератотической экземе ладоней и подошв, кожной красной волчанке.
- Изотретиноин. Применяется перорально в капсулах: в Великобритании по 5 и 20 мг, в США (Accutane) — по 10, 20 и 40 мг.
- Этретинат. Капсулы по 10 и 25 мг.
- Третиноин (Retin-A). Крем и гель: от 25 (0,025 % крем) до 45 г (0,0025 % гель). Третиноин представляет собой чистую транс-рети-ноевую кислоту.
г) Источник ретиноидов. Ретиноиды являются синтетическими соединениями.
д) Терапевтическая доза ретиноидов:
- Изотретиноин. Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг в сутки в течение как минимум 4 мес.
- Этретинат. Примерно у 80 % пациентов наблюдаются хорошие или отличные результаты при применении суточной дозы 0,5-1,0 мг/кг.
е) Токсичная доза ретиноидов. У девушки в возрасте 15 лет, принявшей внутрь 350 мг изотретиноина, появились слабые желудочно-кишечные симптомы; она выздоровела. У юноши в возрасте 18 лет после приема 800 мг изотретиноина никаких симптомов не было. Юноша в возрасте 15 лет принял 440 мг изотретиноина, а на следующий день — еще 1600 мг.
После развития незначительной симптоматики он выздоровел. Мужчина в возрасте 21 года выздоровел после приема 1220 мг (63,3 мг/кг) изотретиноина.
ж) Летальная доза ретиноидов. Летальная доза ретиноидов для человека не установлена.
з) Токсикокинетика ретиноидов:
- Всасывание:
Этретинат. После однократного приема внутрь средства пиковая плазменная концентрация наблюдается примерно через 4 ч. При пероральном введении в кишечнике всасывается около 40 % дозы. Примерно 90 % ее связывается с плазменными белками, главным образом с липопротеинами. По мере снижения в системном кровотоке уровня изотретиноина повышается концентрация его 4-оксометаболита.
Изотретиноин. Пиковая концентрация в крови наблюдается через 2—4 ч после приема. Этот ретиноид транспортируется главным образом в связанной с альбумином форме.
Ацитретин. Ацитретин связывается в основном с альбумином. После перорального приема пик сывороточной концентрации отмечался через 3—5 ч.
Изотретиноин. Период полужизни изотретиноина близок к 1 сут (10,4— 29,5 ч). Его основной метаболит после перорального приема — 4-оксо-изотретиноин. Выявляли также третиноин. Период полувыведения 4-оксо-метаболита варьирует от 20 до 50 ч. Примерно 53—74 % дозы удаляется из организма с калом.
Этретинат. Период полужизни липофильного этретината (как исходного соединения, так и его активного метаболита ацитретина — RO1620) составляет около 10 ч. После долговременного хронического приема окончательный период полувыведения из плазмы достигает приблизительно 100 сут. После прекращения курса терапии его низкие концентрации в сыворотке выявляют еще в течение более 2 лет.
Ацитретин. Период полужизни ацитретина составляет 50 ч. Через 3 нед после прекращения терапии в сыворотке он уже не выявляется.
и) Взаимодействие лекарственных средств:
- Изотретиноин. В присутствии высоких концентраций печеночных ферментов рекомендуется воздержаться от алкоголя.
- Этретинат. Применение одновременно с витамином А может усилить токсический эффект. Сочетание с тетрациклином и кортикостероидами повышает риск внутриартериальной гипертензии. При лечении этретинатом следует быть осторожным со средствами, повышающими сывороточный уровень липидов. Могут измениться концентрации в крови фенитоина и барбитуратов, что следует учитывать принимающим эти лекарства эпилептикам.
к) Беременность и лактация при применении ретиноидов:
- Изотретиноин. Поскольку период полужизни изотретиноина составляет всего 1 сут, возможно, что спустя 1 мес после окончания терапии и по завершении одного полного менструального цикла женщины могут без опасений беременеть. Однако клиническими контролируемыми исследованиями этот вывод пока не подтвержден.
Изотретиноин — первый из ретиноидов, появившийся на рынке США в 1982 г. Не прошло и года, как Управление FDA стало получать сообщения о врожденных дефектах и выкидышах, связанных с приемом этого средства в I триместре беременности. В 1983 и 1984 гг. появились публикации о пострадавших младенцах, и изотретиноин был признан мощным тератогеном для человека.
В 1984 г. врачи получили соответствующие предупреждения. Младенцы с дефектами регистрировались в 1986, 1988, 1989 и 1990 гг.. Тератогенность связали как с изотретиноином (пероральная форма, крем), так и с этретинатом. К дефектам относятся мальформации наружного уха, расщелина неба, микрогнатия, пороки сердца (включая дефекты межжелудочковой перегородки) и дуги аорты, мальформации головного мозга.
Дети рождались с синдромом, напоминающим ретиноидную эмбриопатию, даже если мать не принимала изотретиноин в пренатальный период. Мальформации плода наблюдались спустя 4 мес — 1 год после прекращения приема этретината. Потребление будущей матерью изотретиноина в I триместре беременности приводило к недоразвитию конечностей у ребенка. Оба этих ретиноида относятся в США к гинекологической категории X, т. е. признаны опасными для женщин в детородном возрасте.
Современные рекомендации по приему ретиноидов гласят:
1. Изотретиноин и этретинат нельзя применять женщинам, которые уже беременны или могут забеременеть в период приема этих средств.
2. Перед началом терапии надо убедиться в отсутствии беременности. Лучше всего провести тест на нее не позднее чем за 2 нед до начала курса лечения и приступать к приему ретиноидов на второй или третий день с начала следующего менструального периода.
3. В течение по крайней мере 1 мес до начала терапии необходимо применять эффективные противозачаточные средства.
4. Принимавшие изотретиноин женщины должны пользоваться эффективной контрацепцией на протяжении еще 1 мес после окончания курса лечения.
5. Для женщин, получавших этретинат, период, в течение которого надо избегать беременности после завершения терапии, точно не установлен.
6. Женщины должны получить консультацию по поводу риска серьезных врожденных дефектов, связанного с применением изотретиноина и этретината в 1 триместре беременности. Если во время лечения (или вскоре после него при приеме этретината) произошло зачатие, женщине следует проконсультироваться с врачом относительно сохранения беременности.
Кроме того, пациентки должны знать о том, что выписанными лекарствами нельзя делиться со знакомыми и членами семьи.
л) Противопоказания ретиноидов:
- Изотретиноин. Изотретиноин противопоказан женщинам детородного возраста, если не соблюдены все следующие условия.
1. У пациентки тяжелые, уродующие внешность кистозные угри, не поддающиеся стандартному лечению.
2. Пациентке можно доверять в смысле понимания и соблюдения рекомендаций врача.
3. Пациентка способна пользоваться эффективными противозачаточными средствами.
4. Пациентка получила устное и письменное предупреждение о риске, связанном с беременностью и неудачной контрацепцией, и подтвердила понимание ситуации письменно.
5. Пациентка прошла тест на беременность с отрицательным результатом за 2 нед до начала терапии. Тест должен быть проведен назначающим лечение врачом или в лицензированной лаборатории. К терапии нельзя приступать до второго-третьего дня с начала следующего менструального цикла. (Рекомендуется также ежемесячное тестирование на беременность.)
К новым мерам относятся получение от пациентки заверенного ею информированного согласия, широкомасштабная просветительская работа среди врачей, пациентов и фармацевтов, дальнейшие исследования ретиноидов (например, их альтернативных схем приема) и наблюдение за соблюдением пациентками инструкций, состоянием их здоровья, применением контрацепции, любыми последующими беременностями, их исходами и т. д.
- Этретинат. Этретинат является мощным тератогеном. Женщины детородного возраста, получающие это лекарство, должны избегать беременности и после окончания курса в течение еще не установленного точно периода.
- Ацитретин. Ацитретин — тоже мощный тератоген. Период полужизни у него меньше, чем у этретината, поэтому после окончания терапии женщины, вероятно, могли бы без опасений раньше зачинать. Однако для подтверждения такой возможности необходимы детальные контролируемые исследования.
м) Механизм действия ретиноидов. Действие ретиноидов на кожу примерно такое же, как у средства Retin А, и включает подавление воспалительного процесса, кератинизации и клеточного роста.
н) Клиническая картина отравления ретиноидами:
- Острая передозировка. Пероральная передозировка изотретиноина приводила к неопределенному дискомфорту в области живота, кратковременной головной боли, раздражительности, рвоте, слабой тахикардии, тахипноэ, гипертензии, приливу крови к лицу, хейлозу, боли в животе, головокружению и атаксии. Все симптомы быстро и без видимых последствий проходили. Летальных исходов не зарегистрировано.
- Регулярное применение. Хронический прием изотретиноина сочетался с рядом нежелательных реакций со стороны кожи и слизистых оболочек. Они зависели от дозы и проходили после отмены терапии. Применение этретината (100 мг/сут) приводило к депрессии, которая регрессировала после прекращения курса. К наиболее серьезным офтальмологическим последствиям относятся риск отложения лекарств в роговице и отека диска зрительного нерва вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии. Наблюдалась ксерофтальмия.
Применение изотретиноина и этретината приводило к васкулиту в результате образования иммунных комплексов. И кратковременный, и долговременный прием этих лекарств сочетался с развитием скелетных аномалий.
Хроническое применение синтетических ретиноидов вызвало нарушения функции сетчатки. После прекращения изотретиноиновой терапии могут сохраняться расстройства обоняния и вкуса.
- Гепатотоксичность. Хроническое применение препарата Retin А бывает гепатотоксичным. Предполагают связь этретината с обратимым повышением сывороточного уровня аминотранс-фераз, острым и хроническим активным гепатитом. Главный метаболит этретината ацитретин может индуцировать тяжелую гепатотоксическую реакцию, прогрессирующую до цирроза печени.
о) Лабораторные данные отравления ретиноидами:
- Аналитические методы. Для определения ретиноевой кислоты и ее метаболитов применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой.
- Уровни в крови. Через 7 и 20 сут после приема внутрь 350 мг изотретиноина выявлены его пренебрежимо низкие уровни. Однако отмечены концентрации 5 и 2 нг/мл соответственно его 4-оксо-метаболита R022-6595.
- Аномалии. После передозировок изотретиноина липиды и печеночные ферменты оставались в норме. Нечасто встречающееся повышение показателей печеночной функции при его хроническом применении — симптом кратковременный и полностью проходящий после отмены лекарства.
- Вспомогательные исследования. Применение ретиноидов чревато тромбоцитопенией, поэтому во время терапии желательно следить за количеством тромбоцитов. Наблюдалась также гипертриглицеридемия.
п) Лечение отравления ретиноидами:
- Стабилизация состояния. Лечение передозировки ретиноидов в основном поддерживающее и симптоматическое.
- Антидоты отравления ретиноидами. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Пациентам, долго принимающим этретинат, необходимо офтальмологическое обследование. Особое внимание следует уделить цветовому зрению и адаптации к темноте. При долговременной ретиноидной терапии необходимо делать рентген по поводу возможной индукции костных изменений. После лечения этретинатом постоянную контрацепцию следует продолжать, вероятно, не менее двух лет.
