Естественные киллеры (ЕК) представляют собой субпопуляцию лимфоцитов, происходящих из костномозговых предшественников. Их морфологические признаки: крупные размеры и наличие гранул в цитоплазме являются основанием для их второго названия - большие гранулярные лимфоциты. Их основная функциональная характеристика - способность убивать некоторые опухолевые клетки.
Естественные киллеры развиваются независимо от Т- и В-лимфоцитов и не несут характерных для Т- и В-лимфоцитов поверхностных маркеров. Их поверхностный фенотип: ТКР, CD4, CD8, Ig, CD3, но они имеют некоторые общие с Т-лимфоцитами сигнальные молекулы: CD2, отдельные компоненты CD3. Более специфическим маркером человеческих ЕК является CD56. В качестве теста на функциональную активность ЕК используется цитотоксический тест в отношении стандартных опухолевых клеток-мишеней линии К562.
За последние годы было показано, что естественные киллеры могут продуцировать и секретировать иммунорегуляторные цитокины. Кроме того выяснилось, что ЕК способны лизировать клетки, инфицированные внутриклеточными возбудителями, и ингибировать размножение микроорганизмов. В связи с этим ЕК теперь рассматриваются как существенный компонент неспецифической защиты организма и как участники клеточно-опосредованного иммунного ответа. Наиболее существенный вклад вносят ЕК в предупреждение ранней прогрессирующей инфекции.
Микроорганизмы и их компоненты могут индуцировать продукцию и секрецию ЕК следующих цитокинов: IFNy, TNF-a, IL-ip, GM-CSF, TGF Важнейшим из них является IFNy.
Естественные киллеры несут рецепторы для следующих цитокинов: IL-2, IFNa/p, TGF, IFNy, IL-4, IL-10, IL-12. Главный ЕК-стимулирующий цитокин IL-12 продуцируется и секретируется макрофагами. IL-12 повышает цитолитическую активность ЕК и индуцирует их пролиферацию, усиливает синтез IFNy в синергизме с IL-2 и TNF-a. Мононуклеары крови способны отвечать продукцией IL-12 на воздействие разных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Listeria, Toxoplasma. Ранняя продукция IL-12 в ответ на инфекцию является ключевым процессом активации ЕК и неспецифической защиты. Одновременно толчок к продукции IFNy, который ЕК получают от IL-12, определяет характер последующего специфического иммунного ответа как клеточно-опосредованного.
Альтернативным регуляторным цитокином для естественных киллеров является IL-10, который рассматривается в последние годы как физиологический антагонист IL-12. IL-10 ингибирует продукцию IFNy как ЕК, так и Т-лимфо-цитами (ТН1), индуцированную любыми цитокинамй или бактериальными продуктами. IL-10 ингибирует продукцию макрофагами цитокинов, активирующих ЕК, в частности, TNF-a и IL-12.
Следует отметить, что как стимулирующие естественные киллеры цитокины (IL-12, TNF-а), так и IL-10, ингибирующий ЕК, продуцируются макрофагами. Очевидно, при разных вариантах инфекций преобладает индукция тех или иных цитокинов. Выявленная способность ЕК продуцировать и секретировать TNF-a и GM-CSF свидетельствует об участии этих клеток в активации нейтрофилов и в регуляции гемопоэза.
Как правило, естественные киллеры циркулируют в крови, но при воспалении или развитии вирусной инфекции в легких они могут рекрутироваться в легочную ткань. Рекрутирование ЕК индуцирует IL-2. Кроме того, под влиянием TNF-а на мембранах ЕК повышается экспрессия адгезионных молекул. Рекрутирование ЕК и инфильтрация ими легочной ткани контролируются взаимодействием адгезионных молекул: VCAM-1 / VLA-4.