Острый лимфобластный лейкоз — наиболее часто встречающаяся форма рака у детей, составляющая более 30% случаев; ежегодно в Великобритании диагностируется 400-500 новых случаев заболевания у детей. Комбинированная химиотерапия при остром лейкозе у детей высоко эффективна, поэтому тяжелые офтальмологические осложнения развиваются гораздо реже, чем в прошлом, и в плановом офтальмологическом наблюдении обычно нет необходимости.

Для острого лимфобластного лейкоза обычным является значение пятилетней выживаемости свыше 80%, а для острого миелобластного лейкоза (ОМЛ, acute myeloid leukemia, AML) — до 60%. Большинство случаев неэффективности лечения обусловлено рецидивами лейкоза; летальные исходы, связанные с лечением, с усовершенствованием поддерживающей терапии, случаются все реже.

Некоторые клинические и биологические факторы ухудшают прогноз и ужесточают режимы терапии: возраст (у младенцев в возрасте младше одного года и детей старше десяти лет отмечается более высокая частота рецидивов), высокий уровень лейкоцитов крови в момент дебюта заболевания, медленный ответ на первичную терапию и хромосомные изменения в лейкозных клетках. При таком подходе различия в частоте успешного лечения в разных подгруппах пациентов уменьшились.

Почти все дети получают первичную химиотерапию; трансплантация костного мозга применяется приблизительно в 10% случаев у детей с изначально плохим прогнозом или при рецидиве. Случаи острого миелобластного лейкоза составляют 5% случаев рака у детей, ежегодно в Великобритании диагностируется 60-70 новых случаев; проводится очень интенсивное лечение в течение пяти или шести месяцев. С повышением эффективности химиотерапии трансплантация костного мозга выполняется все реже.

Исход лечения коррелирует с хромосомными изменениями лейкозных клеток и ответом на первичную терапию, эти критерии используются для разделения на подгруппы, также как и при остром лимфобластном процессе.

Обычно при манифестации заболевания поражаются костный мозг, кровь, лимфатические узлы, печень и селезенка. Глаз — единственный орган, где можно прямо наблюдать лейкемическое поражение нервов и кровеносных сосудов; он может являться для лейкозных клеток «убежищем» от действия химиотерапии. Глазные осложнения иногда могут являться причиной тяжелой остаточной нетрудоспособности, но серьезные поражения глаз не характерны. Симптоматика поражения глаз может развиваться стремительно и требовать быстрой диагностики и лечения и большее характерна для рецидива, чем для первичного процесса.

Глазные проявления острого лейкоза подразделяются на прямые (инфильтрация переднего сегмента, глазницы или центральной нервной системы) и непрямые (развивающиеся вследствие гематологических изменений, таких как увеличение вязкости крови, анемия, тромбоцитопения или иммуносупрессия).

Поражение глазницы при лейкозе — нечастая, но грозная причина экзофтальма у детей, вероятность его развития выше при неконтролируемом процессе, в первое десятилетие жизни и при остром миелобластном лейкозе. Оно характеризуется более высокой смертностью. Поражение глазницы может манифестировать и при отсутствии поражения глаз и являться единственным проявлением болезни, особенно при остром миелобластном лейкозе. Поражение при миелобластном лейкозе может развиваться в виде изолированной солидной опухолевой массы (гранулоцитарная саркома) в различных областях организма, в том числе и в глазнице. Из-за зеленоватого оттенка образующей ее ткани опухоль получила название хлорома: возможно, такой вид ткани придает миелопероксидаза или продукты распада крови.

Поражение глазницы при лейкозе может быть вызвано инфильтрацией кости или мягких тканей, формированием опухоли или кровоизлиянием; может развиваться первичное поражение слезной железы или слезоотводящих путей, при этом течение заболевания более доброкачественное. У детей поражение глазницы проявляется экзофтальмом, хемозом и, редко, поражением мышц; эти изменения могут развиваться на ранних стадиях болезни. Возможно обнажение глазной поверхности и развитие кератита.

Бывает трудно дифференцировать первичную лейкемическую инфильтрацию и такие осложнения, как кровоизлияние или оппортунистическая инфекция; может потребоваться биопсия. Биоптат следует брать из центра измененной зоны, а не с периферии, где могут развиваться вторичные воспалительные изменения. Важными этапами обследования являются анализ крови, исследование мазка крови детским онкологом и тщательное клиническое обследование перед выполнением биопсии, а также, одновременно с выполнением биопсии,—исследование костного мозга.

а) Веки при лейкозе. Поражение век обычно является вторичным на фоне инфильтрации глазницы, но может развиваться и вследствие прямой лейкемической инфильтрации.

б) Конъюнктива при лейкозе. Могут наблюдаться конъюнктивальные кровоизлияния, инфильтрация или извитость сосудов и сосуды в форме запятой вследствие повышенной вязкости крови. Формирование объемного образования конъюнктивы, хотя и редко, может быть первым признаком острого лейкоза.

в) Роговица и склера при лейкозе. Будучи бессосудистой тканью, роговица нечасто поражается при лейкозах, но у детей с иммунодефицитом она может поражаться вирусами herpes simplex или zoster, также могут развиваться другие воспалительные осложнения. Язвы роговицы могут быть первыми проявлениями острого лейкоза, при остром моноцитарном лейкозе описаны перилимбальные инфильтраты.

г) Хрусталик при лейкозе. У пациентов, получавших общее облучение организма, часто развиваются катаракты, коррелирующие с общей дозой, частотой и фракционированием облучения. Применение стероидов для лечения болезни «трансплантат против хозяина» может способствовать развитию катаракты.

д) Передняя камера, радужка и внутриглазное давление при лейкозе. Большинство случаев описано при рецидиве острого лимфобластного лейкоза, но изредка первым проявлением болезни у детей является лейкемическая гифема или гипопион. При остром лимфобластном лейкозе болезнь рецидивирует поражением передней камеры в 2% случаев всех рецидивов, что очень редко наблюдается при остром миелобластном лейкозе.

Инфильтрация, вероятнее всего, распространяется гематогенным путем и не связана с центральной нервной системой, и относительно частое развитие изолированного поражения переднего сегмента при рецидиве подтверждает представления о глазе, как об «убежище». Из-за гематоофтальмического барьера химиотерапевтические препараты не проникают в глаз так же хорошо, как во многие другие ткани, что позволяет лейкемическим клеткам выживать и вызывать развитие изменений после прекращения химиотерапии. Симптоматика включает в себя покраснение, слезотечение, светобоязнь, боли и ухудшение зрения. Родители могут заметить изменения формы и реакций зрачка или цвета и рисунка радужки. Причиной 5% увеитов у детей являются лейкозы.

Клинические проявления вариабельны, ирит и гипопион — наиболее часто встречающиеся из них. Часто наблюдаются цилиарная инъекция, преципитаты роговицы, клеточные элементы и опалесценция влаги передней камеры. Задние синехии не характерны, но часто развивается сероватый гипопион с прожилками крови.

Часто развивается вторичная глаукома, сопровождающаяся отеком роговицы, болями и покраснением глаза.

Может наблюдаться диффузное утолщение радужки или поражение в форме одного или более узелков, или формируется масса вариабельного размера; при утолщении радужки ее крипты облитерируются, рисунок радужки значительно сглаживается. Радужка также может истончаться и терять пигмент. Цвет радужки может изменяться, чаще всего отмечается коричневатая диспигментация. Возможно развитие рубеоза. Зачастую неэффективность стандартного лечения увеита указывает офтальмологу на вызвавший его лейкоз. При сомнении в диагнозе, выполните парацентез передней камеры и иридэктомию: для точной диагностики только лишь парацентеза может оказаться недостаточно.

При гистологическом исследовании выявляется лейкемическая инфильтрация радужки и трабекулярной сеточки, гипопион образован лейкемическими клетками, некротическими тканями и белковым экссудатом.

Лейкемические клетки иногда трудно обнаружить. Вследствие лейкемической обструкции путей оттока и эписклеральных сосудов развивается глаукома.

Поскольку у детей с явно местным рецидивом обычно имеется поражение костного мозга на субмикроскопическом уровне, повторное лечение требует полной системной терапии, а также местной лучевой терапии (по меньшей мере, 2000 сГр) и местного применения стероидов. При таком подходе длительная выживаемость и вероятное излечение достижимо у значительного количества пациентов.

е) Сосудистая оболочка при лейкозе. Возможно, сосудистая оболочка — наиболее часто поражаемая при всех типах лейкоза структура глаза, но такие поражения редко выявляются клинически. Клиническая картина развивается в результате серозной отслойки сетчатки или отслойки сетчатки, вызванной ростом субретинального объемного образования. При флюоресцентной ангиографии выявляются мириады диффузных точек просачивания на уровне пигментного эпителия сетчатки. Аналогичная картина при флюоресцентной ангиографии наблюдается при серозных отслойках сетчатки, вызванных меланомой, метастатическими опухолями, болезнью Vogt-Koyanagi-Harada и задним склеритом. При ультразвуковом исследовании выявляется лейкемическая хориоидопатия.

ж) Сетчатка и стекловидное тело при лейкозе. Поскольку сетчатка доступна визуальному осмотру, ее поражения клинически выявляются наиболее часто. Офтальмоскопия — стандартный метод обследования при наблюдении больного лейкозом.

1. Изменения, связанные с повышенной вязкостью крови. Увеличение вязкости крови часто отмечается при хронических лейкозах на фоне очень большого количества лейкоцитов крови, а также при моноцитарном остром миелобластном лейкозе. При флюоресцентной ангиографии и при исследовании препаратов сетчатки после их обработки трипсином выявляются мешотчатые и веретенообразные микроаневризмы капилляров; при хроническом миелоидном лейкозе развивается неоваскуляризация, вероятно, вызванная повышением вязкости крови.

2. Ретинальные кровоизлияния. Причинами кровоизлияний являются повышение вязкости крови, нарушения коагуляции, инфильтрация, поражение стенок и окклюзия сосудов сетчатки. Иногда наблюдаются массивные кровоизлияния, они случаются в любой области сетчатки и могут распространяться в стекловидное тело.

Кровоизлияния в слой нервных волокон выглядят ярко-красными и имеют форму «языков пламени». Более глубокие кровоизлияния не столь яркие и обычно имеют более округлую форму. Субгиалоидные кровоизлияния имеют четкие края, может наблюдаться уровень жидкости и слой лейкоцитов.

Некоторые кровоизлияния в центре имеют белую зону; ее не следует путать с точечным белым световым рефлексом верхушки кровоизлияния или с кровоизлияниями вокруг лейкемического отложения. Эта белая зона образована тромбоцитами и фибрином, вызвавших окклюзию сосуда, или септическим эмболом. Кровоизлияние развивается вследствие инфаркта и слабости сосудистой стенки, которая также может быть поражена лейкемическими отложениями, что формирует картину смешанного кровотечения и инфильтрации.

3. Ретинальные инфильтраты и белые очаги. Белые зоны сетчатки у больных лейкозами детей могут появляться вследствие следующих причин:
- Сосудистые муфты.
- Ретинальные инфильтраты: представляют собой лейкемические отложения, которые часто наблюдались до наступления эры современной химиотерапии, часто в сочетании с кровотечением; обычно их можно отличить от инфекционных поражений при клиническом и гистологическом исследовании.
- Ватообразные очаги: представляют собой инфаркты слоя нервных волокон сетчатки; они часто развиваются при острых лейкозах; ватообразные очаги, появляющиеся после трансплантации костного мозга носят транзиторных характер. Они развиваются вследствие окклюзии сосудов сетчатки у пациентов, недавно перенесших трансплантацию костного мозга, как у получавших циклоспорин, так и у не получавших. Они связаны с эндотелиопатией сосудов сетчатки и могут исчезать самостоятельно.
- Твердые экссудаты: эти мелкие желтоватые образования появляются вблизи сосудов и представляют собой отложения хронически просачивающихся неклеточных элементов крови; чаще всего они наблюдаются при хронических лейкозах, сопровождающихся повышением вязкости крови.
- Оппортунистические инфекции — цитомегаловирусная или грибковые на фоне иммуносупрессии.
- Инфаркт сетчатки в острой стадии: он вызывает появление обширных зон облаковидного отека слоя нервных волокон и слоя ганглиозных клеток сетчатки.

4. Инфаркт сетчатки. В претерминальную стадию иногда случается окклюзия крупных артериол сетчатки или arteria ophthalmica.

5. Клеточные элементы в стекловидной камере. Появление в стекловидном теле лейкемических клеток или клеток крови обычно происходит вторично вследствие инфильтрации сетчатки или сосудистой оболочки или кровоизлияния. Иногда для постановки диагноза требуется аспирация стекловидного тела, особенно если пациент явно находится в стадии ремиссии и имеется вероятность развития оппортунистической инфекции. Организация стекловидного тела — нечастое, но тяжелое осложнение обширной инфильтрации сетчатки или зрительного нерва.

6. Другие изменения сетчатки. Тяжелая ретинопатия и отложение глыбок пигмента сетчатки — проявление ишемии сосудистой оболочки.

з) Зрительный нерв при лейкозе. По результатам посмертных патологоанатомических исследований поражение зрительного нерва выявляется примерно в одной пятой части случаев острого или хронического лейкоза, хотя в сериях клинических наблюдений оно чаще встречается при остром лимфобластном лейкозе. Поражение зрительного нерва, обычно предшествующее летальному исходу, в настоящее время наблюдается все реже, предположительно вследствие применения агрессивной химиотерапии.

Лейкемическая нейрооптикопатия может вызывать лишь минимальные нарушения зрения, несмотря на массивное поражение, но часто сопровождается значительным ухудшением центрального зрения, особенно при инфильтрации за решетчатой пластинкой. При преламинарном поражении офтальмоскопически видна рыхлая белая инфильтрация с кровоизлияниями.

Порою, особенно когда инфильтрация двусторонняя, ее бывает трудно отличить от застойного диска (который может развиваться вследствие идиопатической внутричерепной гипертензии на фоне применения стероидов, или отмены стероидов, или инфильтрации ЦНС, или инфекции), при этом необходимо помнить о возможности инфекционного заболевания. Облучение в дозе 2000 сГр может дать значительный терапевтический эффект; при любом методе лечения атрофия зрительного нерва является частым осложнением.

Нейрооптикопатия также может развиваться вследствие применения винкристина или лучевой терапии.

и) Другие нейроофтальмологические поражения при лейкозе. Поражение центральной нервной системы при лейкозе манифестирует симптомами раздражения мозговых оболочек, головными болями или поражением черепных нервов. Окклюзия кровеносных сосудов вызывает различные дефекты, от транзиторной глухоты до гипоксической-ишемической энцефалопатии. Обычно эти проявления лейкозов сопутствуют очень высокому лейкоцитозу и повышению вязкости крови. Могут развиваться сообщающаяся гидроцефалия, инфильтрация хиазмы и параличи шестой пары нервов.

Кроме нарушений, вызванных самим заболеванием, многие используемые препараты и методы лучевой терапии оказывают побочное действие на центральную нервную систему, вызывая кратковременные и длительно существующие осложнения, в том числе судороги. Изредка у детей на фоне приема метотрексата и облучения черепа может развиваться лейкоэнцефалопатия. С совершенствованием методов терапии неврологические осложнения лейкозов в настоящее время встречаются реже. Более качественная поддерживающая терапия обусловила снижение частоты кровотечений, усовершенствование методов терапии вызвало снижение частоты лейкоэнцефалопатии.

Частоту инфекций, таких как корь, ветряная оспа или эпидемический паротит удалось снизить с помощью программ вакцинации и профилактики иммуноглобулином детей, имевших подтвержденный контакт с больным. Бактериальные инфекции центральной нервной системы встречаются редко.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Влияние на глаза химиотерапии лейкоза"

1. Поражение структур глаза при лейкозе: век, конъюнктивы, роговицы, хрусталика, сетчатки, зрительного нерва
2. Влияние на глаза химиотерапии лейкоза
3. Влияние на глаза трансплантации костного мозга и стволовых клеток