Наследственные дистрофии глазного дна — это группа заболеваний, при которых поражается преимущественно ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) (фоторецепторы и хориокапилляры), что приводит к нарушению зрения. Наиболее распространенная патология — пигментный ретинит. Наследственные заболевания сетчатки в настоящее время являются ведущей причиной слепоты среди населения трудоспособного возраста (16-64 лет) в Великобритании.
Некоторые дистрофии манифестируют в раннем детстве, в то время как другие не проявляются до более позднего возраста. Изолированные дистрофии имеют ограниченную глазную симптоматику, тогда как синдромные дистрофии являются частью системного процесса, который также вызывает изменения и в других органах и тканях. Пациентам с ретинальной дистрофией следует назначать проведение генетических анализов для верификации мутации.
Известно, что мутации в ряде генов могут вызывать один и тот же клинический фенотип (генетическая гетерогенность), в то же время разные фенотипы могут быть вызваны одним и тем же геном (фенотипическая гетерогенность). Мутации более чем в 250 генах могут быть связаны с наследственными дистрофиями сетчатки. Таблицу генов, связанных с дистрофиями сетчатки, можно найти в интернете (retnet.org).
Идентификация причинного гена позволяет верифицировать пациентов, которым может помочь генная терапия.
NB! Один и тот же клинический фенотип наследственной дистрофии могут вызвать мутации в разных генах (генетическая гетерогенность).
а) Анатомия. Выделяют два типа фоторецепторов сетчатки: палочки и колбочки.
• Палочки более многочисленны, в глазу человека их насчитывается около 120 млн. Концентрация палочек максимальна на средней периферии сетчатки. Палочки наиболее чувствительны к тусклому освещению и отвечают за зрение в темноте, чувство движения и периферическое зрение.
Если дисфункция палочек возникает раньше или является более выраженной, чем дисфункция колбочек, то основными проявлениями заболевания будут нарушения ночного (никталопия) и периферического полей зрения. Никталопия обычно наступает раньше.
• Колбочек намного меньше, чем палочек — всего 6 млн, они сконцентрированы в зоне фовеа. Колбочки наиболее чувствительны к яркому свету и отвечают за зрение при дневном свете, восприятие цветов, центральное зрение и остроту зрения. Следовательно, дисфункция колбочек приводит к ухудшению центрального зрения, нарушению цветового зрения (дисхроматопсия) и зрения в условиях дневного света/яркой освещенности (гемералопия).
б) Типы наследования. Большинство дистрофий передается по наследству. Иногда возникают спонтанные мутации (аллельный вариант), которые впоследствии могут переходить будущим поколениям.
• Дистрофии с аутосомно-доминантным типом наследования (AD) имеют вариабельную экспрессивность и склонны к более позднему началу и более мягкому течению заболевания, чем дистрофии, наследуемые по рецессивному типу.
• Дистрофии с рецессивным типом наследования могут быть аутосомными (AR) или Х-сцепленными (XLR). Рецессивные дистрофии обычно имеют более раннее начало и более тяжелую клиническую картину заболевания, чем доминантные. В некоторых случаях у женщин — носительниц XLR-мутации обнаруживаются характерные изменения глазного дна.
• Х-сцепленные доминантные дистрофии (XLD) очень редки и обычно ассоциированы с летальным исходом для мальчиков (например, синдром Айкарди).
• Митохондриальная ДНК наследуется исключительно по материнской линии. Дистрофии сетчатки, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, чрезвычайно редки и обычно проявляются на фоне системного поражения. Мать — носитель мутации обычно обладает вариативной комбинацией митохондрий, только часть из которых содержит дисфункциональный ген. Наличие и тяжесть возникшей дистрофии у потомства зависит от доли дефектных митохондрий, переданных по наследству.
• Дигенные состояния возникают из-за комбинированного эффекта мутаций в двух разных генах.
NB! Мутации в одном и том же гене могут вызывать у человека с дистрофией сетчатки разные фенотипические проявления (фенотипическая гетерогенность).
в) Классификация. Помимо разделения по типу наследования, дистрофии могут быть генерализованными (палочко-колбочковыми или колбочко-палочковыми, в зависимости от того, какой тип фоторецепторов преимущественно страдает) и поражать все глазное дно или центральными (макулярными) и поражать только макулу.
Дистрофии также классифицируются в зависимости от того, какой тип клеток преимущественно поражается при патологическом процессе (например, фоторецепторы, РПЭ или сосудистая оболочка). Также дистрофии подразделяются на стационарные (непрогрессирующие) и прогрессирующие.
г) Электроретинография. Электроретинограмма (ЭРГ) измеряет электрическую активность сетчатки. Стимуляция светом адекватной интенсивности индуцирует образование ионного потока (в основном это ионы калия и натрия) в клетку и из клетки, и таким образом генерируется электрический потенциал. Запись регистрируется между активным электродом, контактирующим с роговицей или расположенным на коже чуть ниже края нижнего века, и референсным электродом, расположенным на лбу.
Полученные между двумя электродами потенциалы усиливаются и отображаются графически (рис. 1). В норме ЭРГ имеет две основные фазы (рис. 2).
Рисунок 1. Принципы электроретинографии
Рисунок 2. Происхождение компонентов электроретинограммы
• а-волна — это начальное быстрое отрицательное отклонение, генерируемое фоторецепторами.
• b-волна — это последующее более медленное положительное отклонение большей амплитуды. Хотя b-волна генерируется клетками Мюллера и биполярными клетками, ее амплитуда напрямую зависит от функциональной активности фоторецепторов. Параметры b-волны эффективны для оценки состояния фоторецпторов. Амплитуда b-волны измеряется от самой низкой точки a-волны до пика b-волны. b-волна состоит из подкомпонентов b-1 и b-2.
Компонент b-1 отражает активность как палочек, так и колбочек, компонент b-2 — активность колбочек.
Специальные методы позволяют анализировать отдельно ответы палочек и колбочек. Амплитуда b-волны усиливается в условиях темновой адаптации и снижается на свету.
• с-волна — это третье (отрицательное) отклонение, генерируемое РПЭ и фоторецепторами.
• Латентность — это интервал от начала стимуляции до начала а-волны.
• Пиковая латентность — это интервал от начала стимуляции до пика b-волны.
Электроретинография используется для диагностики целого ряда различных заболеваний сетчатки. Также ЭРГ применяется для мониторинга прогрессирования ретинальных изменений при дистрофиях и других состояниях, например некоторых формах увеита (хо-риоретинит по типу «выстрел дробью»), и для оценки токсичности лекарств (гидроксихлорохин).
1. Общая (ганцфельд) ЭРГ. Общая (ганцфельд) ЭРГ состоит из пяти компонентов (рис. 3). Она регистрируется во время диффузной стимуляции всей сетчатки и используется для оценки генерализованных нарушений, при этом может не выявлять локализованную патологию.
Рисунок 3. Запись электроретинограммы в норме
Первые три исследования (колбочковая ЭРГ, колбочко-палочковая ЭРГ и осциляторные потенциалы) снимают после 30 мин адаптации к темноте (скотопическая ЭРГ), а последние два (колбочковая ЭРГ и ритмическая колбочковая ЭРГ) — после 10 мин адаптации к умеренно яркому рассеянному освещению (фотопическая ЭРГ).
Детям может быть трудно адаптироваться к темноте в течение 30 мин, в таких случаях запись ЭРГ проводят в условиях слабого освещения (мезопическая ЭРГ), при котором можно получить преимущественно палочковую реакцию на стимулы белого или синего света низкой интенсивности.
• Скотопическая ЭРГ:
о Палочковый ответ вызывается очень тусклой вспышкой белого или синего света, который приводит к большой b-волне и небольшой или нерегистрируемой а-волне.
о Комбинированные реакции палочек и колбочек вызываются очень яркой белой вспышкой, в полученном ответе четко верифицируются а- и b-волны.
о Осцилляторные потенциалы вызываются с помощью яркой вспышки при изменении параметров регистрации. Осцилляторные волны возникают на восходящей ветви b-волны и генерируются клетками внутренней сетчатки.
• Фотопическая ЭРГ:
о Реакции колбочек вызываются одной яркой вспышкой, в результате которой образуются а- и b-волны с последующими небольшими колебаниями.
о Ритмическая колбочковая ЭРГ используется для изоляции ответа колбочек с помощью мерцающего светового стимула. Используется частота 30 Гц, которая не воспринимается палочками. Метод обеспечивает измерение амплитуды и пиковой латентности колбочковой b-волны. В норме колбочковые реакции регистрируются на частоту мельканий до 50 Гц. При дальнейшем повышении частоты реакция уже не регистрируется («критическая частота слияния мельканий»).
2. Мультифокальная ЭРГ. Мультифокальная ЭРГ — это метод получения топографических карт функциональной активности сетчатки (рис. 4). Стимул масштабируется в зависимости от изменения плотности фоторецепторов в различных участках сетчатки. В зоне фовеа, где плотность рецепторов высока, используется меньший стимул, чем на периферии, где плотность рецепторов низкая. Как и в случае с традиционной ЭРГ, можно выполнять множество типов измерений. Анализируются показатели амплитуды и латентности.
Рисунок 4. Мультифокальная ЭРГ
Информация может быть обобщена в виде трехмерного графика, который напоминает по форме зрительный холм. Этот метод может быть использован практически при любом расстройстве, влияющем на функциональную активность сетчатки.
3. Фокальная ЭРГ. Фокальная (фовеальная) ЭРГ используется для диагностики макулярной патологии.
4. Паттерн ЭРГ. В исследовании применяется стимул, который используется для регистрации зрительных вызванных потенциалов (реверсивный паттерн). Паттерн ЭРГ информативен для прицельного изучения функции ганглиозных клеток, что необходимо, как правило, для выявления субклинической оптической нейропатии.
д) Электроокулография. Электроокулограмма (ЭОГ) измеряет постоянный потенциал между электрически положительной роговицей и электрически отрицательной задней частью глаза, отражает активность РПЭ и фоторецепторов (рис. 5). При поражении участков проксимальнее фоторецепторов регистрируется нормальная ЭОГ. Для выявления существенных изменений на ЭОГ необходимо обширное диффузное повреждение РПЭ.
Рисунок 5. Принципы электроокулографии
Поскольку амплитуда ЭОГ в норме сильно вариабельна, результат рассчитывается путем деления максимальной высоты потенциала на свету (световой пик) на минимальную высоту потенциала в темноте (темновой спад). Результат выражается в соотношении этих величин (коэффициент Ардена) или в процентах. Нормальное значение больше 1,85, или 185%.
е) Темновая адаптометрия. Темновая адаптация (ТА) — это явление, с помощью которого зрительная система адаптируется к условиям пониженной освещенности. Оценка ТА особенно полезна для диагностики никталопии. При проведении исследования сетчатка подвергается воздействию интенсивного света в течение времени, достаточного для реакции >25% родопсина. После такого воздействия палочки нечувствительны к свету, а колбочки реагируют только на очень яркие стимулы.
Последующее восстановление светочувствительности можно контролировать следующим образом: пациента помещают в темноту и через регулярные промежутки времени предъявляют световые стимулы различной интенсивности, определяя минимальный по интенсивности стимул, воспринимаемый пациентом; полученная кривая чувствительности отражает изменение порога восприятия (рис. 6).
Рисунок 6. Кривая темновой адаптации
• Колбочковая часть кривой отражает начальные 5-10 мин пребывания в темноте. В течение этого времени быстро восстанавливается чувствительность колбочек. Палочковые фоторецепторы тоже постепенно восстанавливаются, но значительно медленнее.
• Переход «палочки-колбочки» обычно происходит через 7-10 мин, когда колбочки уже достигли максимальной чувствительности и светочувствительность продолжает увеличиваться только за счет палочек.
• Палочковая часть графика более пологая и отражает рост свточувствительности палочек. Через 15-30 мин полностью адаптированные к темноте палочки позволяют пациенту воспринимать световой стимул в 100 раз более тусклый, чем это было бы возможно только с помощью колбочек. Если вспышки сфокусированы на фовеоле, где палочки отсутствуют, то регистрируется только быстрый сегмент кривой, соответствующий адаптации колбочек.
ж) Генетическое тестирование. Должно проводиться совместно с врачом-генетиком, имеющим доступ к лаборатории, где могут быть проведены необходимые тесты.
• Тестирование одного гена используется у пациентов с семейным анамнезом с верифицированной мутацией для подтверждения диагноза.
• Секвенирование с использованием целевых панелей всех известных генов дистрофии сетчатки обеспечивает высокий уровень диагностики. При выявлении определенного генетического дефекта для подтверждения мутации можно провести секвенирование методом Сэнгера.
NB! Моногенетическая дистрофия сетчатки может развиться в любом возрасте. Наличие генетической аномалии обычно можно выявить с помощью современных методов.
