Эмбриогенез и дифференциация структур сетчатки, зрительного нерва
Из двух слоев глазного бокала развиваются пигментный эпителий сетчатки и нейроретина. ПЭС необходим для роста глаза, он также участвует в процессе развития слоев нейроретины. Базальная пластинка ПЭС, мембрана Бруха, образует с пигментным эпителием и слоем хориокапилляров функциональную единицу. Она участвует в имеющем жизненно важное значение транспорте многочисленных биомолекул, кислорода, нутриентов и продуктов обмена между этими тканями.
Дифференцировка нейроретины начинается в конце шестой недели. В любой зоне сетчатки соблюдается фиксированная последовательность развития клеток сетчатки. Ганглиозные клетки, горизонтальные клетки и колбочки появляются первыми, за ними следуют амакринные, биполярные клетки и палочки, последними появляются клетки Мюллера. На 10-11 неделе гестации выявляется участок наружного ядерного слоя центральной зоны сетчатки диаметром <500 мкм, примерно на 1500 мкм латеральнее диска зрительно нерва, содержащий только дифференцирующиеся колбочки — первый признак развивающейся центральной ямки.
У приматов эти изменения являются отправной точкой самых значительных событий развития сетчатки, таких, как прекращение митозов, морфологическое созревание, апоптоз, экспрессия опсина и синаптогенез. Начиная с этой зоны те же процессы постепенно распространяются на всю сетчатку.
Дифференцированный наружный ядерный слой — единственный слой, состоящий только из колбочек, сохраняющийся в центре фовеа у взрослого человека. Палочки и колбочки образуют правильную пространственную мозаику. Наибольшая пространственная плотность L- и М-колбочек отмечается в центре фовеа, тогда как S-колбочки отсутствуют в зоне 100 мкм от центра, а палочек нет в радиусе 300 мкм от центральной ямки взрослого человека.
За несколько недель до рождения фоторецепторы всей сетчатки становятся морфологически более зрелыми. На 34 неделе палочки и колбочки вблизи исключительно колбочковой зоны фовеолярной области уже имеют наружные сегменты и формируют удлиненные аксоны, которые оканчиваются четко различимыми синаптическими ножками в сети отростков нейронов наружного плексиформного слоя.
Хотя колбочки центральной ямки среди клеток сетчатки дифференцируются одними из первых, зрелые черты они приобретают последними. Для сравнения, колбочки периферии сетчатки достигают зрелости к перинатальному периоду. Генетическая абляция ПЭС или дизрупция генов специализации ПЭС у мышей приводит к микрофтальмии, трансдифференцировке ПЭС в сетчатку и появлению колобом.
Васкуляризация сетчатки происходит путем пролиферации и миграции астроцитов и клеток эндотелия; с 14-15 недели гестации сосуды растут от диска зрительного нерва и примерно к моменту рождения достигают периферии сетчатки. Рост сосудов зависит от метаболической активности нейронов сетчатки, потребляющих кислород и вызывающих локальную гипоксию; таким образом стимулируется выработка астроцитами сетчатки эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), который вызывает рост эндотелиоцитов и образование кровеносных сосудов сетчатки.
После того, как сформированные сосуды начинают снабжать очередную область сетчатки оксигенированной кровью, выработка VEGF астроцитами снижается до базового уровня. Таким образом, формирование кровеносных сосудов определяется потребностью в кислороде.
При нормальном развитии зона центральной ямки никогда не васкуляризируется, у человека фовеолярная аваскулярная зона полностью отграничивается примерно на 28 неделе гестации. Ингибирование роста сосудов сетчатки в центральной ямке вызвано появлением градиента (с центром в фовеа) антиангиогенных или антипролиферативных факторов, таких, как трансформирующий фактор роста — (3 или фактор роста фибробластов-2. В зоне центральной ямки сетчатка морфологически приспособлена к специфическим условиям кровоснабжения, возникающим из-за ингибирования развития сосудов сетчатки.
Этими отличиями в строении фовеолярной области, возможно, объясняются предрасположенность макулы к развитию различных патологических изменений.
Эмбриогенез зрительного нерва
Зрительный нерв развивается из краев эмбриональной щели, в которой можно выделить два прилегающих друг к другу отдела: зрительную борозду, образующуюся из зрительного стебля, и ретинальную щель, возникающую на вентральной стороне глазного пузыря. Диск зрительного нерва образуется в зоне перехода зрительной борозды в ретинальную щель. В развивающемся диске зрительного нерва аксоны и гиалоидная артерия окружаются кольцом плотных нейроэпителиальных клеток, экспрессирующих содержащий парный бокс фактор транскрипции Рах2.
Эти нейроэпителиальные клетки играют важную роль в развитии аксонов ганглиозных клеток (retinal ganglion cell-RGC) сетчатки. Первоначально аксоны ганглиозных клеток тянутся вдоль поверхности стекловидного тела по нейроретине от периферии к центру сетчатки. В самой сетчатке аксоны ганглиозных клеток растут в плотном контакте с подошвами глиальных клеток Мюллера и базальной пластинкой стекловидного тела, обе эти структуры вырабатывают молекулы клеточной адгезии и экстрацеллюлярного матрикса.
Количество аксонов ганглиозных клеток, врастающих в зрительный нерв, достигает максимума в 3,7 миллионов примерно на 16-17 неделе гестации. Затем число аксонов уменьшается примерно до 1,1 млн к 29 неделе гестации. Эти числа совпадают с оценками количества аксонов в зрительном нерве взрослого человека в 1,1-1,3 миллионов. Избыточное количество аксонов участвует в формировании ретинотопической проекции коры посредством зависимых механизмов.
Эмбриогенез других черепных нервов
На пятой и шестой неделях развития формируются двенадцать пар черепных нервов (cranial nerves — CN). Они подразделяются на три группы в зависимости от их эмбрионального происхождения. Соматические эфферентные черепные нервы: глазодвигательный (CNIII — большая часть нерва), блоковый (CNIV), отводящий (CNVI) и подъязычный (CNXII). Нервы жаберных дуг: CN V, VII, IX и X. Чувствительные нервы: CNI, CNII и CNVIII.
В головном мозге (в отличие от спинного), организация двигательных нейронов определяется строением нейромеров. Черепные двигательные нейроны располагаются в пределах отдельных ромбомеров (нейромеры ромбовидного мозга) или в смежных парах нейромеров. Ядро глазодвигательного нерва (III) локализуется в заднем отделе среднего мозга, ядро блокового нерва (IV) лежит в переднем ромбомере 1 (r1), ядро тройничного нерва (V) — в ромбомерах 2 и 3, ядро отводящего нерва (VI) — в ромбомерах 4 и 5, ядро лицевого нерва (VII) — в ромбомерах 5 и 6, ядра языкоглоточного нерва (IX) — в ромбомерах 6 и 7. Средний мозг и каждый сегмент заднего мозга имеют свой молекулярный «адрес», проявляющийся экспрессией специфической комбинации факторов транскрипции.
Нормальное развитие и функционирование эфферентных черепных нервов имеет решающее значение для нормального развития экстраокулярных мышц. Стромальный клеточный фактор-1 (stromal cell-derived factor-l-SDF-1) и фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor-HGF) играют важную роль в развитии аксонов глазодвигательного и блокового нервов.
SDF-1 и HGF экспрессируются мезенхимой вокруг точек выхода нервов. SDF-1 и HGF также экспрессируются вокруг экстраокулярных мышц и ускоряют периферический рост аксонов глазодвигательного и блокового нервов, определяя их участие в формировании нервно-мышечных проекций.
(А) Формирование глазного пузыря на латеральной стенке диэнцефалона. Зрительный стебель соединяет глазной пузырь с передним мозгом. (9,5 дней гестации мыши, соответствуют 26 дням гестации человека).
(Б) Инвагинация глазного пузыря и образование хрусталикового пузырька (начало 10,5 дней гестации мыши, соответствует 28 дням гестации человека).
(В) Инвагинация хрусталиковой ямки, формирование из инвагинированного глазного пузыря двухслойного глазного бокала (конец 10,5 дней гестации мыши, соответствует 32 дням гестации человека).
(Г) Закрытие эмбриональной хориоидальной щели, формирование хрусталикового пузырька и первичного стекловидного тела (12,5 дней гестации мыши, соответствует 44 дням гестации человека).
(Д) Образование слоя нервных волокон, миграция клеток нервного гребня и образование ядерного пояса хрусталика (14,5 дней гестации мыши, соответствует 56-60 дням гестации человека).
(Е) Глаз в конце стадии органогенеза. Хорошо видны роговица, начинающие формироваться радужка, зачатки экстраокулярных мышц и слезная железа.
Стрелками показана зрачковая мембрана (16,5 дней гестации мыши соответствуют >60 дней гестации человека).
