Винкаалкалоиды были выделены из барвинка (Catharanthus roseus) и вызывали гранулоцитопению у подопытных животных. Впоследствии было показано, что они являются ядами веретена.
Винкаалкалоиды и другие митотические яды действуют, связываясь с тубулином, который представляет собой белок, входящий в состав микротрубочек. На рисунке представлен процесс сборки и функционирования микротрубочек, который происходит в метафазе. Попадание в клетку алкалоидов винки приводит к быстрому исчезновению микротрубочек, поскольку их дальнейшая сборка не происходит. Напротив, таксаны способствуют сборке микротрубочек и ингибируют их разрушение.
В клеточных культурах устойчивость к винкаалкалоидам связана как с появлением мембранного гликопротеина величиной 180 кДа, так и с механизмами устойчивости ко многим другим агентам (MDR). Существует перекрестная чувствительность между одним винкаалкалоидом по отношению к другому, а также между винкаалкалоидами и подофиллотоксинами. Устойчивость клеток к таксанам может меняться в зависимости от степени их связывания с тубулином.
Сборка и функционирование микротрубочек в метафазе.
(а) Хромосомная пара (1) прикрепляется к микротрубочкам (2), которые собираются в экваториальной области (3) и распадаются на центриолях (4).
(б) В анафазе происходит расхождение пары хромосом и их перемещение в противоположные концы клетки.
(в) Микротрубочка представляет собой полимер белка тубулина, состоящий из а- и b-субъединиц.
Алкалоиды винки связываются с тубулином, блокируя сборку микротрубочек, однако их разборка продолжается.
Паклитаксел блокирует процесс разборки микротрубочек.
Винкристин для химиотерапии рака
Винкристин вводится внутривенно, обычно в дозе 1,5 мг/м2 (максимальная доза составляет 2 мг). Больным молодого возраста препарат можно вводить каждую неделю. Препарат плохо всасывается из кишечника. Он вызывает нарывы, если из вены попадает в ткани. По фармакокинетическим свойствам винкристин близок к винбластину.
Препарат применяется при лечении лимфопролиферативных заболеваний, таких как болезнь Ходжкина, лимфомы неходжкинского типа и острый лимфобластный лейкоз. При этом он назначается в комбинации с другими средствами, например со стероидами и алкилирующими агентами. Винкристин также применяется при лечении больных раком молочной железы, мелкоклеточной карциномой бронхов и при опухолях головного мозга.
Препарат в основном обладает нейротоксическим действием, и обычно при длительном его применении развиваются периферические нейропатии. Наиболее часто токсические осложнения развиваются у больных пожилого возраста, а также при нарушении функций печени. Эти осложнения могут носить тяжелый характер и вызывать у больных состояние недееспособности.
Рано проявляется утрата рефлекторных реакций и парестезия, но обычно это не рассматривается как противопоказание к дальнейшему назначению препарата. Однако в ходе дальнейшей терапии необходимо тщательно контролировать состояние больного. Тем не менее сильная миалгия и невралгия, а также ослабление двигательной активности и/или периферической чувствительности свидетельствуют о том, что назначение препарата следует отменить.
Обычно даже при тяжелых нейропатиях нервная проводимость сохраняется, однако электромиографические исследования показывают образование денервированных участков. Иногда наблюдаются церебральные параличи. По-видимому, винкристин блокирует миграцию тубулина из проксимальных в дистальные участки аксона. Часто развиваются автономные нейропатии, приводящие к непроходимости кишечника и запорам. Эти симптомы частично снимаются массивными дозами слабительных.
Умеренное подавление миелопоэза позволяет применять винкристин в комбинации с другими препаратами. Примерно у 20% больных развивается алопеция и синдром спонтанного высвобождения антидиуретического гормона. Иногда винкристин вызывает тромбоцитоз.
Винбластин (Велбе) для химиотерапии рака
После внутривенного введения лекарственный препарат выводится из плазмы крови в три фазы, с полупериодами существования, составляющими 4 мин, 1 ч и 16 ч. Большая часть винбластина в продолжении многих дней остается в ткане-связанной форме. В крови препарат связывается с тромбоцитами, эритроцитами и сывороточными белками.
Клинически наблюдаемые различия в токсичности этого лекарственного средства невозможно объяснить на основании фармакокинетических закономерностей. Показания к применению винбластина такие же, как для винкристина. Винбластин в высокой дозе часто применяется в комбинации с цисплатином и блеомицином для лечения больных с тератомой яичка. После назначения высоких доз препарата, часто развиваются нейтропения и непроходимость кишечника.
По сравнению с винкристином, препарат в большей степени подавляет миелопоэз, однако характеризуется меньшей нейротоксичностью. Обычно назначают еженедельную дозу 6 мг/м2 внутривенно. Экстравазация приводит к целлюлиту. Достаточно редко у больных развивается алопеция и мукозит.
Виндезин для химиотерапии рака
Эта полусинтетическая добавка к алкалоидам винки близка к ним по спектру активности, однако проявляет дополнительную эффективность в отношении немелкоклеточного рака легкого. По токсичности препарат занимает промежуточное место между винбластином и винкристином. Виндезин подавляет миелопоэз и обладает нейротоксичностью.
Винорелбин для химиотерапии рака
Этот алкалоид винки эффективен при лечении больных с распространенной формой немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Эффективность препарата составляет 25%. При его применении наблюдается подавление миелопоэза; реже отмечается периферическая ретинопатия.
Паклитаксел (Таксол) для химиотерапии рака
Этот препарат представляет собой экстракт коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Он активирует сборку микротрубочек и препятствует процессу разрушения их комплекса. Паклитаксел плохо растворим в воде и назначается в виде раствора в касторовом масле. При инфузионном способе введения доза препарата ограничивается степенью развивающейся нейтропении.
Из других токсических эффектов отмечают развитие нейропатий, алопецию и миалгию. Паклитаксел эффективен в отношении распространенного рака яичников (30%) и рака молочной железы.
Имеются сообщения о его эффективности при лечении больных с немелкоклеточным раком легкого и при меланоме. При назначении лекарственного препарата вместе с антрациклинами основным осложнением, ограничивающим дозу, является мукозит. В настоящее время препарат вводят при 3-часовой инфузии.
Докетаксол (Таксотер) для химиотерапии рака
Докетаксол (таксотер) представляет собой новый полусинтетический таксоид. Он обладает значительной эффективностью при лечении больных раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого, а также ряда других опухолей, включающих образования головы и шеи, яичников и поджелудочной железы. Развитие нейтропении ограничивает диапазон назначаемых доз препарата.
К числу других токсических проявлений относится развитие гиперчувствительности, кожных реакций, удержание жидкости, нейропатий и алопеция. В настоящее время препарат в основном назначается по схеме: часовая инфузия каждые три недели.
