Более 150 наследственных заболеваний обусловлены делецией генов, которые могут захватывать от нескольких нуклеотидных пар до нескольких сотен тысяч. Размер делений лежит в основе их классификации. Места развития делений обычно неслучайны: некоторые последовательности ДНК более подвержены этому событию, чем другие; спонтанные делеции часто происходят в одних и тех же последовательностях разных генов. Эта неслучайность делеции особенно заметна при исследовании генетических заболеваний.
Делеции происходят в случае гомологичной, но не равной рекомбинации между генами. Сходные последовательности в геноме могут перемещаться на протяжении митоза или мейоза, что может привести к укорочению гена. Наиболее часто мутации этого типа происходят в длинных гомологичных областях.
Повторяющиеся последовательности ДНК особенно подвержены делениям, т. к. их структура допускает возможность потерь. Данный механизм называется гомологичной, или неравной, рекомбинацией между повторяющимися элементами. Наиболее распространенная повторяющаяся последовательность — Alu-повтор (до 106 последовательностей Alu во всем геноме). Alu-повторы находятся на расстоянии 4 тыс. пар оснований, имеют длину 300 пар нуклеотидов и разделены короткими регионами, насыщенными аденозиновыми основаниями (А-регионы).
Степень гомологии Alu-элементов достигает 70—90 %; их 3'-концы включают поли-А-хвосты и внутренний промотор РНК-полимеразы III. Alu-повторы особенно подвержены частым мутациям.
Мутация со сдвигом рамки считывания, при которой вставка (инсерция) или выпадение (делеция) пары оснований ведут к образованию стоп-кодона и, как правило, синтезу укороченного белка
В базе данных HGMD имеются сведения о больших делециях 400 генов и приблизительно о 3000 делециях меньшего размера. Идентифицировано до 2500 делений протяженностью 20 пар оснований. Это может быть результатом делеции повторов или частью процесса эксцизионной репарации. Делеции происходят не случайным образом. Имеются отдельные последовательности, более предрасположенные к делециям, которые часто содержат регионы, богатые гуанином.
Молекулярно-биологическими методами (клонирование генов, гибридизация in situ, рестрикционное картирование генов, полимеразная цепная реакция) показано, что определенная хромосомная аномалия сопровождается развитием различных злокачественных опухолей и активация того или иного онкогена происходит в большинстве случаев из этих новообразований. Наиболее частые нарушения в солидных опухолях представлены делениями в особых последовательностях генов, что проявляется утратой связывающих регионов или утратой гетерозиготности определенных аллелей.
Теория «двойного удара» Knudson, объясняющая концепцию опухолевых генов-супрессоров.
Деления генетического материала в опухолевых клетках ведет к нарушениям пролиферации и дифференцировки клеток. При многих солидных опухолях человека выявлены определенные виды хромосомных делеции, например деления или мутация региона короткого плеча хромосомы 17, содержащего ген-супрессор ТР53. Тот факт, что при столь многих опухолях встречаются общие нарушения (потеря хромосомного материала), свидетельствует о локализации в этих регионах генов, регулирующих функции широкого спектра клеток.
Индукция процесса злокачественной трансформации с участием гена-супрессора опухолевого роста должна включать по меньшей мере два события: мутации или делеции в каждом из двух аллелей гена. Эта теория, предложенная Knudson, получила название теории «двойного удара» или «двойной мутации». Возможные варианты таких ударов для экспрессии рецессивного гена представлены на рисунке. Эта теория объясняет предрасположенность некоторых людей к развитию злокачественных новообразований.
Кроме того, ее разработка дала импульс к изучению генетических механизмов развития спорадических опухолей: в генетически предрасположенной клетке функции одного неизмененного аллеля достаточно для поддержания нормального роста и его регуляции; для злокачественной трансформации требуется повторная деления или мутация, чтобы инактивировать оставшийся нормальный аллель.
