Интраперитонеальная химиотерапия рака яичника и ее эффективность
Хотя для рака яичника (РЯ) характерно раннее экстраовариальное распространение, у большинства пациенток процесс ограничен брюшной полостью. Некоторые химиотерапевтические препараты при и/п введении обладают фармакокинетическими преимуществами: высокой концентрацией и длительным нахождением в брюшной полости. Метод введения цитостатиков в брюшную полость предложен много лет назад, но эффективность доказана относительно недавно на основе суммарных результатов клинических исследований.
В таблице ниже представлены данные рандомизированных клинических исследований с середины 80-х годов XX в. Они были посвящены терапии первой линии, и в них сравнивали внутривенную и комбинированную (в/в и и/п) XT. На возможность получения лучших результатов лечения с помощью интраперитонеальной химиотерапии (XT) указывает одно из первых совместных исследований SWOG/GOG (протокол 8501 SWOG и протокол 104 GOG). Сравнили эффективность в/в и и/п введения цисплатина и циклофосфамида у больных с остаточной опухолью менее 2 см. При и/п введении медиана выживаемости равнялась 49 мес, при в/в — 41 мес.
Однако последующее добавление паклитаксела ктерапии первой линии может нейтрализовать очевидное преимущество и/п введения. Другой недостаток заключается в том,что, несмотря на установленный критерий включения больных в исследование был расширен набор пациенток с меньшим размером остаточной опухоли (до 0,5 см), данных об увеличении выживаемости у них не получили, хотя именно в этой подгруппе можно было бы ожидать самых выраженных отличий в результатах лечения.
В другом исследовании GOG (протокол 114), о котором сообщили в 2003 г., сравнили эффективность в/в ведения цисплатина и паклитаксела (6 циклов) с 2 циклами в/в введения высокой дозы карбоплатина (AUG 9) + 6 циклов в/в введения паклитаксела и и/п введения цисплатина при III стадии рака яичника (РЯ) с остаточной опухолью не более 1 см. Медиана выживаемости при и/п введении цитостатиков равнялась 67 мес, а при только в/в введении — 51 мес. Это исследование было бы более сбалансированным и надежным, если бы пациентки при в/в введении карбоплатина дополнительно получили 2 цикла высоких доз этого препарата.
Самое современное исследование GOG (протокол 172) посвящено сравнению эффективности в/в введения паклитаксела (135 мг/м2/сут), сопровождавшегося в/в введением цисплатина (75 мг/м2) на 2-й день или и/п введением цисплатина (100 мг/м2) на 2-й день и и/п введением паклитаксела (60 мг/м2) на 8-й день, по 6 циклов в каждой группе с интервалом 21 день.
Группа пациенток была аналогична таковым в исследовании GOG, протокол 114 (III стадия, остаточная опухоль не более 1 см). Медиана выживаемости при и/п введении препаратов равнялась 66,9 мес, а при в/в введении — 49,5 мес. (отношение рисков 0,71), что в значительной степени совпадает с данными предыдущего исследования — GOG, протокол 114. Однако и/п введение сопровождалось выраженными токсическими эффектами. Несмотря на то что пациентки, получавшие цитостатики и/п, сообщали о значительном ухудшении качества жизни перед 4-м циклом и в течение 3—6 нед. после окончания лечения, через год никаких различий после и/п и в/в введения препаратов не отмечали, за исключением умеренной нейротоксичности (парестезии) — чаще после интраперитонеальной терапии.
В настоящее время GOG проводит исследования по оптимизации доз для улучшения переносимости и/п введения препаратов. По данным этого исследования, осложнения, связанные с введением катетеров, наблюдали у 39 (33 %) из 118 пациенток. GOG рекомендует устанавливать подкожный венозный катетер над нижними ребрами. Максимальная доза цисплатина при таком способе введения составила 100 мг/м2; замена карбоплатина на цисплатин может ограничить побочные эффекты. Необходимо отметить, что при проведении исследования GOG (протокол 172) только 42 % пациенток получили 6 полных циклов интраперитонеальной терапии, а 48 % — 3—4 цикла. Пациенток, которые не смогли перенести этого метода лечения, перевели на в/в введение препаратов.
Авторы заключают, что начальные циклы интраперитонеальной химиотерапии (XT) приносят максимальную пользу. В исследовании нет детальной информации о сроках нахождения интраперитонеального катетера на месте его введения или о лечении пациенток, переведенных на внутривенную терапию. Не исключено, что наличие инородного тела в брюшной полости стимулирует изменения иммунитета или цитокиновых реакций с улучшением результата лечения. Это предположение требует дальнейшей проверки. Отношение рисков смерти при внутривенной и интраперитонеальной химиотерапии (XT) представлен на рисунке ниже.
