а) Генетика гемангиобластомы спинного мозга. Гемангиобластома является спорадическим либо наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования (при синдроме фон Гиппеля-Ландау (СГЛ)). Ген синдрома фон Гиппеля-Ландау (СГЛ) расположен в локусе 3р25-р26. Выявлены различные типы мутаций этого гена — точечные мутации, мутации по типу сдвига рамки считывания и широкие делеции. Мутацию кодона 238 связывают с развитием гемангиобластом сетчатки и ЦНС.
Развитие гемангиобластом также связывают с нарушением функционирования единственного гена-супрессора опухоли, а также ряда молекулярных факторов. При гемангиобластомах глазного яблока обнаружено усиление транскрипции гипоксия-индуцированного фактора (ГИФ) и эндотелиального фактора роста сосудов (ЭФРС). Усиленная экспрессия ЭФРС отчасти ответственна за рост опухоли за счет обильной ее неоваскуляризации.
К другим ГИФ-индуцированным молекулам относят трансформирующий фактор роста (ТФР), тромбоцитарный фактор роста (ТрФР), фактор роста фибробластов (ФРФ) и эпидермальный фактор роста (ЭФР). При гемангиобластомах отмечается усиление образования этих факторов и все эти факторы способствуют в т.ч. усилению ангиогенеза. Наличие эритропоэтина (Эпо) и эритропоэтинового рецептора (ЭпоР) при СГЛ-ассоциированных заболеваниях также указывает на вовлечение в процесс клеток-предшественниц.
Происхождение стромального неопластического компонента гемангиобластомы пока что до конца не выяснено, однако в ходе иммуногистохимических исследований при этом заболевании постоянно удается выделить следующие эпитопы: нейрон-специфичная энолаза, адгезивная молекула нервных клеток (CD56) и виментин. Эндотелиальные клетки сосудов при гемангиобластоме также характеризуются экспрессией фактора Виллебранда, тромбоцитарно-эндотелиальных клеточных адгезивных молекул и телец Вайбеля-Паладе.
б) Эпидемиология. Гемангиобластомы спинного мозга — это редко встречающиеся опухоли, частота которых составляет 1-3% всех интрамедуллярных опухолей спинного мозга, мужчины болеют в два раза чаще женщин. Гемангиомы центральной нервной системы встречаются у 21-72% пациентов с СГЛ, при этом 40% опухолей у этих пациентов локализуются в спинном мозге. У 25-33% пациентов с гемангиобластомами ЦНС могут наблюдаться множественные поражения, хотя приведенные цифры скорее всего являются неточными, поскольку не все пациенты с СГЛ подвергаются полному и всестороннему обследованию.
Гемангиобластомы спинного мозга — это интрамедуллярные (75%) или интрамедуллярные с экстрамедуллярным или интрадуральным распространением (10-15%) опухоли. Примерно 96% гемангиобластом спинного мозга располагаются кзади от зубовидной связки. Экстрадуральные гемангиобластомы встречаются редко и могут развиваться из тел позвонков. 50% гемангиобластом спинного мозга локализуются на уровне грудного отдела спинного мозга, 40% — на уровне шейного отдела и 6% — на поясничном уровне. Также в литературе описаны случаи гемангиобластом конуса спинного мозга, терминальной нити, корешков спинного мозга и периферических нервов.
Типичный возраст пациентов со спорадическими гемангиобластомами — 40-50 лет (чаще это интракраниальные опухоли); у пациентов с СГЛ гемангиобластомы выявляют в конце второго — начале третьего десятилетия жизни.
Клиническая симптоматика гемангиобластом обычно неспецифична и связана с наличием интрамедуллярного объемного образования или кисты, при этом кистозные образования выявляют у 50-70% пациентов. Первоначальные симптомы заболевания можно разделить на три большие группы:
1) сенсорные нарушения, которые наблюдаются у 38,9% пациентов и проявляются в основном в виде онемения вследствие вовлечения задних столбов спинного мозга;
2) слабость мышц у 27,8% пациентов;
3) боль у 33% пациентов (в подобных случаях опухоль зачастую распространяется или локализуется в области входа в спинной мозг дорзального корешка).
Пациенты также могут обращаться за медицинской помощью с клинической картиной миелопатии или недержанием мочи. Как ни странно, но спонтанные кровотечения из гемангиобластом спинного мозга наблюдаются исключительно редко, хотя у большинства пациентов с субарахноидальными кровоизлияниями (САК) паренхиматозные кровоизлияния наблюдались чаще.
Гемангиобластома спинного мозга
в) Патологическая анатомия. Типичная гемангиобластома спинного мозга — это четко отграниченное от окружающей ткани образование, состоящее из хорошо васкуляризированного узелка и кистозных полостей, сосуды мягкой мозговой оболочки над образованием расширены. Гистологически эти опухоли состоят из богатой сети сосудов, представленной разного диаметра и нередко расширенными капиллярами, между которыми располагаются стромальные клетки. Эти стромальные клетки могут продуцировать эритропоэтин, что приводит к развитию у пациентов эритроцитоза.
Иммуногистохимическое исследование на выявление эпителиальных маркеров при гемангиобластомах дает отрицательный результат, эти маркеры имеют значение при дифференциальной диагностике между гемангиобластомой и метастазом почечноклеточного рака, который также может иметь место у пациентов с СГЛ. В недавно опубликованном исследовании была показана высокая активность при интрамедуллярно-экстрамедуллярных гемангиобластомах маркера Ki67, тогда как при интрамедуллярных гемангиобластомах активность Ki67 отмечена менее, чем в 1% случаев.
г) Методы диагностики гемангиобластомы спинного мозга. На миелограммах примерно в 50% случаев можно увидеть расширенные и извитые питающие опухоль артерии и вены мягкой мозговой оболочки. При ангиографии опухоль выглядит как высоковаскуляризированное образование с полнокровными питающими и дренирующими сосудами, что может напоминать артериовенозную мальформацию. Оправданной считается предоперационная эмболизация опухоли. При МРТ определяется диффузное увеличение объема спинного мозга, значительное усиление интенсивности сигнала в режиме Т2 с четко определяемыми очагами критического провала сигнала.
В 50-70% случаев определяется формирование кист и полостей. Опухолевый узел хорошо накапливает контраст, поэтому интраоперационное введение индигоцианина зеленого позволяет более четко отграничить его от окружающих тканей, обеспечив тем самым более полную его резекцию.
д) Хирургическое лечение. Показаниями к хирургическому вмешательству являются прогрессирующий неврологический дефицит, связанный с ростом опухоли и увеличением размера кистозных полостей, и остро развивающаяся на фоне кровоизлияния неврологическая симптоматика. У пациентов с СГЛ очаги поражения могут быть множественными, в таких случаях необходимо четко выявить тот очаг, который является причиной неврологического дефицита. В течение жизни пациенту может понадобиться несколько таких хирургических вмешательств.
Гемангиобластомы обычно обсуждаются в разделе, посвященном сосудистым мальформациям спинного мозга, поскольку в ходе операции они нередко выглядят и ведут себя как артериовенозные мальформации. Для снижения объема интраоперационной кровопотери может быть предпринята предоперационная эмболизация гемангиобластомы.
Техника операции при гемангиобластоме спинного мозга:
- Укладка пациента зависит от локализации гемангиобластомы, а доступ выполняется таким образом, чтобы он захватывал по одному уровню выше и ниже границ опухоли. Объем костной резекции (ляминэктомия, ляминопластика или корпорэктомия) должен быть достаточным для идентификации границ образования, а также питающих и дренирующих его сосудов.
- Твердая мозговая оболочка рассекается по срединной линии на протяжении всего доступа, края ее мобилизуются и разводятся в стороны, паутинная оболочка спинного мозга должна при этом оставаться интактной. Для расширения интрадурального доступа может использоваться техника острого или тупого «отрыва». Иногда для защиты спинного мозга в ходе мобилизации твердой мозговой оболочки используют ватные салфетки или шарики. Напомним, что твердая мозговая оболочки спинного мозга в отличие от головного мозга состоит только из одного слоя.
Между краями твердой мозговой оболочки и боковыми стенками спинномозгового канала для предотвращения попадания крови в субдуральное пространство можно уложить ватные полоски, а сами края ТМО фиксируются нейлоновыми швами № 4-0 к прилежащим паравертебральным мышцам или простыням.
- Последующие этапы операции выполняются с использованием микроскопа. Паутинная оболочка остро рассекается и отделяется от поверхности гемангиобластомы и питающих ее сосудов. В целом операция при гемангиобластоме выполняется также, как и при артерио-венозной мальформации (АВМ), при этом особое внимание уделяется питающим и дренирующим гемангиобластому сосудам.
- Сосуды мягкой мозговой оболочки, пересекающие границы опухоли с мягкой мозговой оболочки коагулируют с помощью биполярного коагулятора на низкой мощности, после чего их остро рассекают для более четкой визуализации границ образования. Сенсорные корешки спинного мозга, окруженные опухолевой тканью можно мобилизовать от патологической ткани или даже пересечь, например, если планируется радикальная резекция опухоли.
- Опухоль выделяется по всему своем периметру с помощью биполярного коагулятора, микроножниц и небольших ватных тупферов. Капсула опухоли обычно хорошо видна. Необходимо, чтобы мобилизация опухоли выполнялась в полностью обескровленном операционном поле, так чтобы была возможность отличить питающие и дренирующие ее сосуды от других проходящих транзитом в этой зоне сосудов, сосуды опухоли пересекаются сразу, по мере того как они достигают поверхности ее капсулы. Описанная техника аналогична техники, применяемой при артерио-венозной мальформации (АВМ).
- При мобилизации тех или иных частей опухоли следует избегать какой бы то ни было тракции спинного мозга.
- Биполярным коагулятором во избежание термического повреждения окружающего вещества спинного мозга следует работать с известной осторожностью и только на низких значениях мощности. При возникновении кровотечения из капсулы опухоли использование коагулятора зачастую только усугубляет ситуацию. Гемостаза в таких случаях лучше добиваться за счет применения различных топических гемостатических средств, например, губки Gelfoam, пропитанной тромбином.
- Резекция опухоли путем «кускования» нередко приводит к обильному кровотечению, поэтому прибегать к подобной технике следует только при больших размерах опухоли и невозможности ее безопасной резекции другими способами. В подобных ситуациях обязательными опять же являются тщательные коагуляция и гемостаз. Частичная резекция опухоли может быть необходима для получения доступа к другим ее отделам.
- По окончании резекции выполняется ревизия операционного поля на предмет возможных остатков образования и для контроля гемостаза.
- Твердая мозговая оболочка ушивается герметично с использованием монофиламентного шовного материала № 4-0 или 5-0 на атравматической круглой игле. Некоторые хирурги предпочитают линию шва дополнительно герметизировать фибриновым клеем.
- Остальная часть операционной раны ушивается послойно стандартным образом.
Гемангиобластома спинного мозга:
А. На сагиттальном МР-скане в режиме Т1 видна гемангиобластома вентральных отделов спинного мозга на уровне Т1-Т2.
На соответствующих уровнях отсутствует сигнал от расширенного венозного сплетения спинного мозга, окружающего образование.
Б. Селективная ангиография спинного мозга этого же пациента — признаки высоковаскуляризированного дольчатого образования, которое при гистологическом исследовании после хирургической резекции оказалось гемангиобластомой.
е) Исходы. Гемангиобластомы могут быть достаточно безопасно резецированы без осложнений в виде вновь развивающегося в послеоперационном периоде неврологического дефицита. Примерно у 96% пациентов неврологический статус после операции не меняется или отмечается положительная его динамика, у 4% пациентов динамика в этом отношении отрицательная. В недавно опубликованном исследовании Национального института здоровья, касающемся исходов хирургического лечения гемангиобластом, показано следующее:
- Локализации опухоли кпереди от зубовидной связки сопряжена с более высоким риском возникновения в послеоперационном периоде нового неврологического дефицита.
- Вероятность возникновения нового стойкого неврологического дефицита выше при образованиях объемом более 500 мм3.
- Кистозные полости, связанные с гемангиобластомами, уменьшаются в размерах или исчезают практически у всех пациентов. Наличие кисты перед операцией не влияет на исход вмешательства, а какие-либо манипуляции собственно с кистой в ходе резекции опухоли не требуются.
