Абсолютная концентрация контрастного средства в ткани-мишени имеет значительное влияние на диагностическую ценность изображения и может прямо зависеть от его химической структуры. После внутривенного введения контрастное средство попадает в интраваскулярное пространство, которое находится в гидродинамическом равновесии с интерстициальным (межклеточным) пространством.
В совокупности оба эти пространства составляют экстрацеллюлярное пространство, которое в свою очередь находится в равновесии с интрацеллюлярным пространством. Потенциальные пути биологического распределения и экскреции введенных внутривенно контрастных средств показаны на рисунке 1.
Рисунок 1. Биологическое распределение и выведение контрастных средств для внутривенного введения
а) Экстрацеллюлярные низкомолекулярные хелаты гадолиния. Низкомолекулярные гидрофильные не связанные с белками плазмы хелаты Gd* составляют наибольшую группу МР-контрастных средств.
P.S. * Атом гадолиния, являясь лантаноидом и обладая частично заполненной электронной d-оболочкой, характеризуется переменной валентностью и способен образовывать комплексные положительные ионы, присоединяя посредством двух или более связей органическую молекулу, которая охватывает его как бы клешней. К этому виду комплексных соединений, получивших от латинского «chela» (клешня) название хелатов, принадлежат контрастные средства на основе гадолиния.
Атом гадолиния в комплексном ионе называют центральным атомом, или комплексообразователем, а связанную с ним молекулу - лигандом. Так, в комплексном ионе Gd-DTPA Gd является центральным атомом, a DTPA-лигандом.
После внутривенного введения они начинают переходить в интерстициум при первом же пассаже благодаря отсутствию барьера между кровью и тканями тела. Между двумя этими пространствами быстро устанавливается равновесие.
При этом наблюдаются неспецифические черты контрастного усиления, вслед за которым наступает быстрое выделение контрастного средства почками путем клубочковой фильтрации. Эти неспецифические хелаты Gd известны также как экстрацеллюлярные контрастные средства (см. рис. 2).
Рисунок 2. а-e Химическая структура хелатов гадолиния.
а, b Линейные экстрацеллюлярные контрастные средства.
а Гадолиний-диэтилен-триамин-пентауксусная кислота (Gd-DTPA - магневист; Bayer).
b Линейное экстрацеллюлярное контрастное средство - гадодиамид (Gd-DTPA-BMA - омнискан; GE Healthcare).
c-e Циклические экстрацеллюлярные контрастные средства.
c Гадотеридол (Gd-HP-DO3 А - прохэнс; Bracco Imaging).
d Гадотерат меглумин (Gd-DOTA - дотарем; Guerbet).
e Гадобутрол (гадовист; Bayer).
1. Контрастные средства. Все экстрацеллюлярные контрастные средства, допущенные к клиническому применению, имеют парамагнитный ион Gd3+ в качестве центрального атома и взаимодействуют с циклическими лигандами или лигандами с незамкнутой цепью, образуя стабильные комплексы (хелаты гадолиния) с молекулярной массой <1кДа (см. рис. 2). Гадолиний-диэтилен-триамин-пентауксусная кислота (Gd-DTPA) - ионный комплекс с незамкнутой цепью, впервые появившийся на рынке в 1988 г. (магневист; Bayer).
Другие допущенные хелаты Gd с незамкнутой цепью:
- неионный препарат гадодиамида (гадоли-ний-диэтилен-триамин-пентауксусная кислота-бисметиламид, Gd-DTPA-BM А - омнискан, GE Healthcare),
Gd-BOPTA был заявлен главным образом как гепатобилиарное контрастное средство. Благодаря низкой гепатобилиарной экскреции у человека (2-4%) его скорее следует классифицировать как экстрацеллюлярное контрастное средство. Кроме того, преходящая связь Gd-BOPTA с альбуминами ведет к повышенной интраваскулярной R1, что обусловливает возможность его использования в МР-ангиографии.
Гадотеридол (Gd-HP-DO3 А - прохэнс, Bracco Imaging) и ионный гадотерат-меглумин (Gd-DOTA) - дотарем (Guerbet) представляют собой макроциклические контрастные средства, более стабильные, чем линейные.
Макроциклическое нейтральное соединение гадобутрол (гадовист, Bayer) используется в удвоенной концентрации (1,0 моль/л) по сравнению с другими экстрацеллюлярными контрастными средствами (0,5 моль/л). Тем самым инъецируется только половинный объем при сравнимой дозе. Геометрия первого пассажа болюса должна быть предпочтительной при ультрабыстрых МР-исследованиях (исследования перфузии и MP-ангиография). Гадобутрол явился первым контрастным средством, допущенным для МР-ангиографии в 2003 г.
2. Фармакокинетика. Экстрацеллюлярные низкомолекулярные хелаты гадолиния сравнимы по их фармакокинетике, фармакодинамике и профилю безопасности. В то время как ион Gd3+ ответственен за парамагнитные эффекты этих комплексов, их фармакокинетическое поведение определяется лигандами. С константами образования комплексов в диапазоне 1016—1023 экстрацеллюлярные низкомолекулярные хелаты гадолиния крайне стабильны и тем самым позволяют использовать парамагнитный ион Gd3+, который в свободной форме является токсичным.
После внутривенного введения они обнаруживают кинетику второго порядка с короткой интраваскулярной фазой и последующей диффузией в интерстициальную жидкость.
3. Выведение из организма. Химически не измененные хелаты гадолиния выводятся из организма главным образом почками (посредством клубочковой фильтрации) и имеют средний период полужизни в плазме 90 мин. Путь выведения остается тем же даже у пациентов с нарушенной функцией почек, несмотря на заметное удлинение периода полужизни в плазме. Не отмечено ухудшения функции почек в течение до 120 ч после введения магневиста в дозе 0,1 ммоль/кг массы тела или гадовиста в дозах 0,1 и 0,3 ммоль/кг массы тела даже у пациентов с претерминальной почечной недостаточностью.
У пациентов, требующих гемодиализа, достигается почти полное выведение препарата после 3 сеансов гемодиализа.
Развитие нефрогенного системного фиброза (НСФ) после введения экстрацеллюлярных хелатов гадолиния у пациентов, страдающих тяжелым повреждением почек, подверглось обсуждению и критическому рассмотрению регулирующими инстанциями со времени первого описания в 2006 г. К моменту создания этой книги описано почти 250 случаев НСФ по всему миру, критически рассмотрено менее 200 случаев. У большинства пациентов, страдающих НСФ, в анамнезе было несколько инъекций экстрацеллюлярных хелатов гадолиния.
Наиболее часто НСФ развивался после применения омнискана, за которым следовали магневист и оптимарк. В 2006-2007 гг. FDA опубликовала предостережения, и в противопоказания для омнискана и магневиста внесли пациентов, страдающих нарушением функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м2.
4. Осмолярность. Осмолярность хелатов гадолиния варьирует от 630 мосм/кг Н2О (гадотеридол) до 1940 мосм/кг Н2О (Gd-DTPA), хотя вопрос об ионной или неионной структуре, который широко обсуждался для рентгеноконтрастных средств, не является основным в МРТ по отношению к осмотическому стрессу. Дозы до 0,3 ммоль/кг массы тела создают небольшую объемную нагрузку и мягкий осмотический стресс в сравнении с относительно большими объемами обычных йодсодержащих контрастных средств для рентгенографии и КТ.
3. Дозы. Дозы экстрацеллюлярных хелатов гадолиния зависят от специфики контрастного средства и варьируют в зависимости от исследуемой области тела, клинической задачи, максимально допустимой дозы для каждого препарата. До сих пор были установлены только рекомендации в отношении дозы при различных показаниях на основе сравнительных исследований. Доза 0,1 ммоль/кг массы тела является общепринятой стандартной дозой для магневиста, омнискана, прохэнса и гадовиста. Мультихэнс рекомендуется применять в дозе 0,05 ммоль/кг массы тела.
В литературе предложено использовать более высокие дозы магневиста, омнискана, прохэнса - 0,2 или 0,3 ммоль/кг массы тела для выявления метастазов в головной мозг. Часто бывают необходимы множественные инъекции контрастного средства до максимально допустимой дозы 0,3 ммоль/кг массы тела для магневиста, омнискана, прохэнса и гадовиста, чтобы получить все изображения абдоминальных органов, включая динамическую перфузию органа и последующую MP-ангиографию в ходе единственного исследования.
Сравнительные исследования дозы еще не завершены для контрастных средств, используемых при трехмерной МР-ангиографии. Адекватными при этом применении выглядят дозы от 0,1 до 0,3 ммоль/кг массы тела, хотя временные параметры исследования, геометрия болюса и скорость введения контрастного средства кажутся более важными факторами, чем фактическая доза. Контрастные средства и их дозы, применяемые в настоящее время по специфическим показаниям (ЦНС, все тело) или для инъекций у детей и новорожденных, непрерывно меняются, и в этой ситуации следует основываться на обновляемой информации, исходящей от производителя.
4. Толерантность. Экстрацеллюлярные низкомолекулярные хелаты гадолиния до сих пор отличаются лучшей толерантностью из всех контрастных средств, применяемых в диагностической радиологии. Опыт, основанный более чем на 20 млн внутривенных введений Gd-DTPA, и многочисленные исследования толерантности, в том числе в сравнении с толерантностью других экстрацеллюлярных контрастных средств, позволяет говорить о частоте побочных эффектов 1-2%, которая может быть в 2-3 раза выше у пациентов с аллергией и бронхиальной астмой. Еще не установлено корреляций между дозой и частотой побочных эффектов.
Возможные побочные эффекты - те же, что и при использовании рентгеноконтрастных средств: тошнота, рвота, местные ощущения тепла и боли, головная боль, парестезии и уртикарии. Частота тяжелых анафилактоидных реакций после внутривенного введения хелатов гадолиния в 6-8 раз ниже, чем при применении неионных рентгеноконтрастных средств.
Тем не менее все необходимое для неотложной помощи при анафилактоидных побочных эффектах должно иметься в отделении МРТ. Опыт с рентгеноконтрастными средствами показывает, что у пациентов с непереносимостью MP-контрастных средств в анамнезе должна использоваться перед исследованием премедикация Н1/H2-антигистаминными препаратами и (или) гидрокортизоном.
б) Тканеспецифические контрастные средства. В создании тканеспецифических контрастных средств уже достигнуты значительные успехи. Парамагнитные комплексы гадолиния и .марганца, специфические для гепатоцитов, отличаются от суперпарамагнитных частиц окиси железа, предназначенных для контрастирования органов мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС)\ печени, селезенки, костного мозга и лимфатических узлов.
1. Гепатобилиарные контрастные средства. Частичный захват контрастного средства гепатоцитами через систему транспорта органических анионов был достигнут посредством химического модифицирования лигандов экстрацеллюлярных хелатов гадолиния липофильными боковыми цепями. Часть контрастного средства, захваченная гепатоцитами, экскретируется с желчью, а остальная, экстрацеллюлярная, часть - с мочой. Эти два пути дополняют друг друга, и степень экскреции с желчью может быть увеличена путем повышения липофильности лигандов.
1.1 GD-BOPTA и GD-EOB-DTPA. Гадобенатдимеглумин (Gd-BOPTA- мультихэнс, Bracco Imaging) и гадоксат-динатрий (Gd-EOB-DTPA - примовист, Bayer) допущены для исследований в качестве гепатобилиарных контрастных средств (рис. 3). Специфический захват Gd-BOPTA гепатоцитами у человека составляет 2-5% и значительно ниже, чем захват Gd-EOB-DTPA (42-51%). Оба контрастных средства могут вводиться болюсно и поэтому используются также при динамических перфузионных исследованиях. Когда Gd-BOPTA вводится в дозе 0,05 ммоль/кг массы тела, доступно временное окно 60-120 мин для оптимального увеличения интенсивности сигнала в гепатобилиарной системе.
Рисунок 3. а, b Химическая структура гепатобилиарных контрастных средств Gd-BOPTA и Gd-EOB-DTPA.
а Гадобенат-димеглумин (Gd-BOPTA - мультихэнс, Bracco Imaging).
b Гадоксат-динатрий (Gd-EOB-DTPA - примовист; Bayer).
При Gd-EOB-DTPA (25 мкмоль/кг массы тела) повышение интенсивности гепатобилиарного сигнала может использоваться с диагностической целью непосредственно после динамического исследования (10 мин). Начальные исследования толерантности показывают профиль безопасности, сравнимый с экстрацеллюлярными хелатами гадолиния.
1.2 Диниридоксил-дифосфат марганца (Mn-DPDP), или тринатрий-мангафодипир - тесласкан (GE Healthcare) также доступен как гепатобилиарное контрастное средство с 1997 г. Химический аналог витамина В6, Mn-DPDP частично захватывается гепатоцитами через транспортную систему и частично выводится с желчью. После внутривенного введения Mn-DPDP диссоциирует на Mn2+ и DPDP (дифосфат дипиридоксила), происходит трансметаллизация с Zn2+ и свободный Mn2+ захватывается гепатоцитами. Некоторые из недиссоциировавших комплексов также захватываются гепатоцитами и не диссоциируют до тех пор, пока не попадают в клетки.
До 20% комплекса выводится почками в течение 24 ч, тогда как остальной марганец скапливается в поджелудочной железе, слизистой оболочке желудка, надпочечниках и некоторых внутримозговых структурах. Точный механизм биологического распределения еще неизвестен.
Mn-DPDP в отличие от Gd-BOPTA и Gd-EOB-DTPA должен вводиться капельно в течение 15-20 мин в дозе 5 мкмоль/кг массы тела и вследствие этого не может использоваться для перфузионных исследований. Оптимальное контрастирование достигается через 15-30 мин после окончания инфузии. Отсроченные изображения, полученные через 4 и 24 ч, могут предоставить дополнительную информацию для характеристики поражения. Частота побочных эффектов, по-видимому, сравнима с экстрацеллюлярными контрастными средствами.
2. Контрастные средства для мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС). Суперпарамагнитные частицы окиси железа (общее название SPIO) используются в качестве контрастных средств для МФС. Доступны такие частицы различных размеров и с разной оболочкой (табл. 7). Частицы относительно большого диаметра (>50 нм) называют SP10, а частицы с меньшим диаметром (примерно 20 нм)-сверхмелкими суперпарамагнитными (USPIO). Частицы окиси железа покрывают полимерами (декстраны, карбоксидекстраны, полиэтиленгликоль) или мономерами (цитраты), чтобы предотвратить их агрегацию in vivo и улучшить толерантность.
Биологическое распределение и период полужизни в плазме суперпарамагнитных частиц окиси железа определяются главным образом размерами частиц и покрытием их поверхности (табл. 7).
2.1 SPIO. Частицы окиси железа размерами менее 50 нм быстро захватываются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) - купферовскими клетками печени и макрофагами в селезенке. Эти частицы используются главным образом в качестве Т2-контрастных средств для MP-визуализации печени. AMI 25 - эндорем (Guerbet; на рынок США выпускается под брендом Feridex) представляет собой контрастное средство с декстрановым покрытием, которое разрешено для клинического применения с 1996 г. и вводится капельно в течение 20-30 мин в дозе 10-15 мкмоль железа на 1 кг массы тела. SHU 555А - резовист (Bayer) с карбоксидекстрановым покрытием допущен к клиническому использованию с 2003 г.
Он может вводиться внутривенно болюсно в дозе 4-16 мкм железа на 1 кг массы тела, что обеспечивает возможность проведения перфузионных исследований с Т1в-динамическими ИП. Оба контрастных средства попадают в печеночные клетки через РЭС и вызывают заметное уменьшение интенсивности сигнала от печени на Т2в-изображениях. В клинических публикациях указывается, что наиболее частым побочным эффектом эндорема является боль в спине. Происхождение такой боли не выяснено, но ее можно предотвратить путем более медленного введения. Частицы окиси железа подвергаются ферментативному разрушению в лизосомах, продукты которого утилизируются в ходе физиологического метаболизма железа.
Диагностический диапазон доз - от 10 до 50 мкмоль Fe/кг массы тела, что составляет примерно 50% всего железа в организме.
2.2 USPIO. Сверхмелкие частицы окиси железа (диаметр - примерно 20 нм), покрытые молекулами декстрана, можно использовать для визуализации лимфатических узлов. Они имеют продленный период полужизни в плазме и замаскированы от контакта с макрофагами. AMI 227 - синерем (Guerbet) обусловливает гомогенное снижение интенсивности сигнала от неизмененных лимфатических узлов. Вводится внутривенно капельно. Еще не выяснено, помогает ли AMI 227 дифференцировать опухолевые изменения лимфатических узлов от воспалительных.
Частицы окиси железа фагоцитируются также макрофагами костного мозга. Более мелкие частицы захватываются лучше, чем более крупные, и могут быть использованы для контрастирования костного мозга. Проводятся экспериментальные и клинические исследования, чтобы определить возможность USPIO дифференцировать такие изменения костного мозга, как фокальные или диффузные опухолевые поражения, гиперплазия костного мозга и реакция его на лечение. USPIO недавно были применены при исследованиях воспалительных заболеваний и опухолей ЦНС (фагоцитарная активность клеток микроглии) и отторжения аллотрансплантатов (инфильтрация органов макрофагами).
в) Контрастные средства для пула крови. Были проведены обширные исследования по созданию контрастных средств для пула крови, которые остаются в интраваскулярном пространстве и не вызывают контрастирования экстраваскулярных тканей или хотя бы приводят только к слабому контрастированию последних. Ожидается, что контрастные средства для пула крови окажутся предпочтительными для визуализации венечных артерий, мониторирования интервенционных процедур при помощи МРТ и оценки опухолевого ангиогенеза. Контрастные средства для пула крови подразделяют на три главных типа:
- Низкомолекулярные контрастные средства с транзиторным связыванием с белками.
- Сверхмелкие частицы окиси железа.
1. Парамагнитные макромолекулярные хелаты гадолиния. Ковалентная связь многих хелатов гадолиния (например, Gd-DTPA) с макромолекулами (например, с альбумином, декстраном, полилизином) делает возможным синтез контрастных средств с длинным периодом полужизни в плазме и очень высокой R1-релаксирующей способностью. Основное отличие между несущими белками с линейной или глобулярной структурой (дендримеры) мало влияет на иммунотоксичность. Уже были изучены в ряде экспериментальных исследований альбумин-(Gd-DTPA)n, декстран-(Gd-DTPA)n, полилизин-(Gd-DTPA)n, MPEG-полилизин-(Gd-DTPA)n и PEG-APD-(Mn(II)HA)n.
2. Низкомолекулярные контрастные средства с преходящим связыванием с белком. Лиганды экстрацеллюлярных контрастных средств могут быть химически модифицированы, чтобы достигнуть обратимого связывания контрастных молекул с альбумином плазмы. Это приводит к продленному времени интраваскулярной задержки и заметному увеличению Т1-релаксирующей способности. Вазовист (EPIX Pharmaceuticals) стал доступным в 2006 г. как первое допущенное к клиническому применению контрастное средство для пула крови.
3. Сверхмелкие частицы окиси железа. USPIO характеризуются длительной интраваскулярной задержкой, что делает их пригодными для использования в качестве контрастных средств для пула крови. Обнаружено также, что с уменьшением размеров частиц возрастает соотношение R1/R2. На момент написания книги три контрастных средства для пула крови на основе USPIO находились в процессе клинических испытаний: NC 100150 - кларискан (GE Healthcare), SHU 555С - суправист (Bayer) и VSOP-C184 - феррофарм (Tetlow).
В то время как покрытые полимерами NC 100150 и SHU 555С имеют сравнимые размеры частиц (примерно 20 нм), препарат VSOP-C184 с мономерным покрытием (цитрат) имеет средний диаметр частиц 7-10 нм.
Вдобавок к большим ангиографическим возможностям USPIO были опубликованы многообещающие начальные результаты их использования при выявлении изъязвленных атеросклеротических бляшек и оценке давности тромба.
