Этиология и встречаемость болезни Гиршспрунга. Болезнь Гиршспрунга (MIM №142623) — врожденное отсутствие парасимпатических ганглиозных клеток переменной длины в подслизистых и мезентериальных сплетениях толстого кишечника; длинные аганглионарные участки, захватывающие зону от внутреннего анального сфинктера и выше проксимального селезеночного угла толстой кишки, классифицируют как аганглиоз длинного сегмента, если же пораженный участок не достигает селезеночного угла, то случай классифицируют как аганглиоз с коротким сегментом.
Примерно в 70% болезнь Гиршспрунга встречается как изолированный признак, в 12% — в сочетании с известной хромосомной аномалией и в 18% — с множественными врожденными аномалиями.
Изолированная или несиндромальная болезнь Гиршспрунга — панэтническое заболевание с неполной пенетрантностью, преимущественным поражением одного пола, с внутрисемейной и межсемейной вариабельностью экспрессивности; встречаемость от 1,8 на 10 000 живых новорожденных европейцев до 2,8 на 10 000 живых новорожденных среди выходцев из Азии.
Аганглиоз длинного сегмента, включая тотальный аганглиоз толстой кишки, обычно передается как аутосомно-доминантное заболевание с низкой пенетрантностью; аганглиоз с коротким сегментом обычно имеет аутосомно-рецессивное или полигенное наследование.
Патогенез болезни Гиршспрунга
Нервная система кишечника формируется преимущественно из вагусных клеток нервного гребня, мигрирующих краниокаудально с 5 по 12 нед гестации. Некоторые нейроны кишечника также мигрируют краниально из крестцового нервного гребня; тем не менее миграция и дифференцировка этих клеток зависят от присутствия вагусных клеток нервного гребня.
Болезнь Гиршспрунга возникает вследствие задержки краниокаудальной миграции вагусных клеток нервного гребня в заднюю кишку и, таким образом, характеризуется отсутствием парасимпатических ганглиозных клеток в субмукозных и мезентериальных сплетениях пораженной кишки. Гены, вовлеченные в болезнь Гиршспрунга — RET, EDNRB, EDN3, GDNF и NRTN. До сих пор не определено, каким образом мутации в этих генах вызывают задержку миграции клеток нервного гребня.
Независимо от механизма, отсутствие ганглиозных клеток вызывает нарушение перистальтики и тем самым кишечную непроходимость.
Основной ген предрасположенности к изолированной форме болезни Гиршспрунга — RET. Почти все семьи с двумя и более больных демонстрируют сцепление с локусом RET. Тем не менее мутации в кодирующей последовательности гена RET обнаруживают приблизительно у 50% пациентов с семейной болезнью Гиршспрунга и у 15-35% пациентов со спорадической болезнью Гиршспрунга.
Кроме того, в семьях, передающих мутантные аллели гена RET, пенетрантность составляет только 65% у мужчин и 45% у женщин. Показано, что со степенью и половыми различиями пенетрантности при болезни Гиршспрунга связан один частый вариант в некодирующей консервативной последовательности энхансера в нитроне 1 гена RET. Кроме того, этот вариант значительно чаще наблюдают у жителей Азии, чем у европеоидов, что объясняет популяционные различия.
Фенотип и развитие болезни Гиршспрунга
Пациентов с болезнью Гиршспрунга обычно диагностируют в начале жизни по плохой моторике кишечника; тем не менее 10-15% больных не идентифицируют даже после первого года жизни. Приблизительно у 50-90% детей в первые 48 ч жизни меконий не отходит. После периода новорожденности у больных могут отмечаться запоры (68%), вздутие живота (64%), рвота (37%), иногда понос; у 40% в анамнезе задержка отхождения мекония.
При отсутствии лечения болезнь Гиршспрунга обычно фатальна. Невозможность дефекации последовательно вызывает перерастяжение проксимальных отделов толстой кишки, повышение давления в просвете кишечника, снижение кровотока, нарушение барьера слизистой оболочки, бактериальную инсеминацию и энтероколит. Диагностика болезни Гиршспрунга до начала энтероколита может существенно уменьшить смертность и инвалидизацию больных.
Болезнь Гиршспрунга нередко бывает частью синдрома или комплекса пороков развития. Будучи патологией нервного гребня, болезнь Гиршспрунга составляет часть континуума болезней, включающих ткани, происходящие из нервного гребня, например, периферические нейроны, клетки Шванна, меланоциты, конотрункальные ткани сердца и эндокринные и параэндокринные ткани. Иллюстрация этого континуума — синдром Ваарденбурга IV типа, с болезнью Гиршспрунга, глухотой и отсутствием меланоцитов эпидермиса.
Особенности фенотипических проявлений болезни Гиршспрунга:
• Возраст начала: от новорожденности до зрелости
• Запоры
• Вздутие живота
• Энтероколит
Лечение болезни Гиршспрунга
Для диагностики болезни Гиршспрунга необходимо гистопатологическое выявление отсутствия ганглиозных клеток в дистальных отделах прямой кишки. Препараты для такого исследования обычно получают аспирационной биопсией слизистой и подслизистой оболочки прямой кишки.
Окончательное лечение болезни Гиршспрунга включает удаление или обход аганглионарного сегмента толстой кишки. Хирургическая процедура также обычно включает анастомоз сохранного отдела кишечника с анальным сфинктером, а не постоянную колостому. Прогноз для оперированных пациентов обычно хороший, у большинства больных достигают нормализации стула; тем не менее возможны послеоперационные проблемы, включая энтероколит, стриктуры, выпадение кишки, перианальные абсцессы и недержание стула.
Риски наследования болезни Гиршспрунга
Изолированная форма болезни Гиршспрунга преобладает у мужчин (соотношение 4:1), а также имеет варьирующую экспрессивность и неполную пенетрантность. Эмпирический риск повторения болезни Гиршспрунга у сибсов зависит от пола пробанда, длины аганглионарного участка у пробанда и пола сибса.
Пренатальное консультирование осложнено неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Даже если мутация в семье обнаружена, обычно прогноз ни для одной из форм болезни Гиршспрунга, включая как несиндромальную, так и синдромальную, невозможен. В настоящее время пренатальная диагностика, кроме того, затруднена недостаточной доступностью молекулярного тестирования.
Пример болезни Гиршспрунга. Семейная пара направлена в генетическую клинику для уточнения риска рождения второго ребенка с болезнью Гиршспрунга; их дочь родилась с болезнью Гиршспрунга с большим пораженным сегментом кишечника и хорошо себя чувствовала после хирургического удаления аганглионарного участка кишечника. При обследовании у дочери не найдено признаков или симптомов других болезней. Мать знала, что ее дядя и брат умерли в раннем детстве из-за непроходимости кишечника.
Консультант-генетик объяснил, что, в отличие от болезни Гиршспрунга с коротким пораженным сегментом, форма болезни с длинным сегментом обычно передается как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью, часто вызывается мутациями в гене RET, кодирующем поверхностный рецептор тирозинкиназы клетки. Последующее обследование показало, что больная дочь и мать оказались гетерозиготными по мутации в гене RET.
