Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - причины, механизмы развития
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — гетерогенная группа клональных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся по гистологической картине, клиническим проявлениям и прогнозу. Классическим для неходжкиновских лимфом является дебют с поражения лимфатического узла, однако в 30% случаев заболевание может первично возникать экстранодально, практически в любом органе (желудочно-кишечный тракт, центральная нервная система, ЛОР-органы, яичко и др.).
На долю неходжкиновских лимфом приходится 4-5% ежегодно регистрируемых злокачественных опухолей, причем заболевание чаще встречается у мужчин. За последнюю четверть века наблюдается значительный рост заболеваемости неходжкиновскими лимфомами в большинстве регионов мира (кроме Азии), в том числе и в России. Увеличилась и смертность от неходжкиновских лимфом, особенно у пожилых пациентов.
Благодаря внедрению новых лечебных технологий, прогноз при неходжкиновских лимфомах в последние годы значительно улучшился, прежде всего у детей (в этой группе 5-летняя безрецидивная выживаемость в странах Западной Европы и США превышает 70%).
Наиболее часто заболевание возникает у европеоидов, реже всего — у лиц азиатского происхождения. Для некоторых видов неходжкиновских лимфом выявлены более узкие географические особенности: у детей наивысший уровень заболеваемости выявляется на Ближнем Востоке, эндемичная форма лимфомы Беркитта регистрируется исключительно в странах Африки; Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых — в странах Карибского бассейна и в Японии. У больных Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых это четко связано с распространением вируса Т-клеточного лейкоза взрослых 1-го типа (HTLV-1).
Зависимость между ВЭБ, вирусом гепатита С и частотой неходжкиновской лимфомой менее отчетлива, но для некоторых видов заболевания также установлена.
Этиология и патогенез неходжкиновских лимфом
В большинстве случаев неходжкиновских лимфом этиология остается неизвестной. Тем не менее, определены факторы, увеличивающие риск развития заболевания:
1) иммуносупрессия;
2) аутоиммунные заболевания;
3) вирусы;
4) профессиональные вредности.
Иммуносупрессия в связи с первичным или вторичным иммунодефицитом (в том числе в результате цитостатической терапии) является одним из важных факторов риска развития неходжкиновских лимфом. Установлено, что у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации солидных органов (почек, сердца) и костного мозга, по сравнению с общей популяцией в десятки раз выше риск возникновения НХЛ. Резкое повышение частоты НХЛ наблюдается также у пациентов с первичными иммунодефицитами (Х-ассоциированный врожденный иммунодефицит, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича и др.).
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.) сопровождаются существенным увеличением частоты развития НХЛ. Что является основным предрасполагающим фактором — патогенетические механизмы развития аутоиммунных заболеваний или часто проводящаяся этим пациентам иммуносупрессивная терапия — до настоящего времени остается неясным.
Вирусы имеют существенное значение в развитии НХЛ. Наряду с упоминавшимися выше вирусами HTLV-1 (этиологический агент Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых), ВЭБ (вызывает эндемичную форму лимфомы Беркитта в ряде регионов Африки) и вирусом гепатита С (имеет значение в развитии индолентных лимфом, в частности первичной лимфомы селезенки MALT-типа), первостепенное значение имеет вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). У ВИЧ-инфицированных больных риск возникновения НХЛ (наиболее часто — лимфомы Беркитта и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы) в сотни раз выше, чем в популяции.
Установлено, что Helicobacter pylory, вероятно, является этиологическим фактором первичной экстранодальной MALT-лимфомы желудка; инфекция Borrelia burgdorferi, вызывающая болезнь Лайма, часто ассоциируется с некоторыми лимфомами кожи; C.Jejunii, видимо, имеет значение в развитии иммунопролиферативного заболевания тонкой кишки (IPSID).
Профессиональные вредности также способствуют развитию неходжкиновских лимфом. В частности, установлена роль пестицидов и гербицидов в возникновении лимфом. Достоверно выше, чем в общей популяции, НХЛ возникают у работников химических производств (неблагоприятное значение имеет контакт с хлорофенолом, различными растворителями и, особенно, бензолом), типографий, мебельных фабрик, у косметологов.
Необходимо подчеркнуть, что значение ионизирующей радиации в развитии неходжкиновских лимфом четко не доказано.
Патогенез различных видов неходжкиновских лимфом во многом сходен. Изучение биологии неходжкиновских лимфом тесно связано с прогрессом в изучении механизмов нормальной дифференцировки лимфоцитов. Это обусловлено тем, что генетические поломки, определяющие форму и течение лимфомы, могут возникать на любом из этапов нормальной дифференцировки.
Лимфоциты дифференцируются из незрелых стволовых клеток в костном мозге. На ранних этапах происходит реаранжировка генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов (реаранжировка — перераспределение сцепленных генетических элементов в процессе «созревания» генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов). Это так называемая антиген-независимая стадия дифференцировки, которую проходят В-клетки большого размера (лимфобласты), активно пролиферирующие до превращения их в зрелые эффекторные клетки костного мозга (В-лимфоциты). Дальнейшее созревание В-клеток происходит преимущественно в лимфатических узлах и экстралимфатических фолликулах различных органов.
Под влиянием антигенов (антиген-зависимая фаза) в лимфатическом узле лимфоциты превращаются в крупные пролиферирующие клетки (иммунобласты или центробласты). На этой стадии дифференцировки характерно появление множественных мутаций в вариабельных регионах генов иммуноглобулинов, определяющих антигенную специфичность лимфоцитов. Малые непролиферирующие лимфоциты (центроциты) формируют терминальный центр и образуют плазматические клетки, продуцирующие IgG. Некоторые центроциты мигрируют и образуют маргинальные зоны, окружающие активированные фолликулы, и остаются там в качестве В-клеток памяти.
Клетки, дифференцирующиеся в сторону Т-лимфоцитов, образуют 3 типа антиген-специфических эффекторных Т-клеток: CD4 (хелперы и цитотоксические Т-клетки), CD8 (супрессоры и цитотоксические Т-клетки) и Т-клетки памяти.
При неходжкиновских лимфомах блок дифференцировки возможен на любом этапе, поэтому опухолевые клетки могут иметь морфологическое сходство как с лимфобластами (при лимфобластных лимфомах), так и со зрелыми лимфоцитами (например, при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов). Сложный характер патогенеза с возможностью нарушения на различных этапах дифференцировки клеток лимфоидного ряда обусловливает многообразие вариантов лимфом (рис. 71, см. цветную вклейку).
Нарушение нормальной дифференцировки лимфоидной клетки происходит вследствие изменений ее генома под влиянием идентифицированного или неидентифицированного этиологического фактора. Генетический дефект, возникающий в дебюте заболевания, может запускать цепь других изменений генома опухолевой клетки, специфичного для каждого вида НХЛ.
Цитогенетические изменения при неходжкиновских лимфомах имеют ряд особенностей. Наиболее частыми структурными изменениями являются транслокации (обмен генетическим материалом между негомологичными хромосомами), главным образом реципрокные (взаимный обмен фрагментами хромосом без потери генетического материала).
Транслокации играют важную роль в онкогенезе, запуская механизмы активации онкогенов. Так, t(8;14)(q24;q32), патогномоничная для лимфомы Беркитта, приводит к переносу гена МУС, локализованного на 8-й хромосоме (локус q24), на 14-ю хромосому (локус q32), под контроль промотора гена, который кодирует тяжелую цепь иммуноглобулина. В результате активируется протоонкоген MYC, что в конечном итоге приводит к неконтролируемой пролиферации клона клеток с данной транслокацией.
Другие транслокации, специфичные для В-клеточных лимфом — t(ll;14)(ql3;q32), t(14;18)(q32;q21) и t(14;19)(q32;ql3), - приводят к активации протоонкогенов BCL-1, BCL-2 и BCL-3, имеющих важное значение в лимфомогенезе.
Транслокации, специфичные для Т-клеточных неходжкиновских лимфом, вовлекают локусы 14qll, 7р15, 7р14 и 7q35, в которых размещены гены а-, 8-, у- и бета-цепей Т-клеточного рецептора. В результате совмещения с генами Т-клеточного рецептора, активируются многие онкогены, играющие роль в патогенезе лимфом (например, НОХ-11 и RBTN-2).
В некоторых случаях в результате транслокации возникают химерные (не существующие в норме) гены, кодирующие гибридные (химерные) белки с чрезмерной тирозинкиназной активностью. Так, при t(2;5)(p23;q35) совмещается ген ядерного фосфопротеина и ген тирозин-киназы ALK (anaplastic lymphoma kinase), что приводит к повышению экспрессии белка р80.
Вторым типом структурных изменений хромосом при неходжкиновских лимфомах являются делеции (потеря сегмента хромосомы). Потеря хромосомного региона, содержащего ген-супрессор, или инактивация его промотора могут приводить к нарушениям контроля клеточного роста. Наиболее часто при НХЛ выявляется потеря или инактивация гена р53 — супрессора опухолевого роста, расположенного в локусе 17р13.
Реже в патогенезе неходжкиновских лимфом имеют значение другие цитогенетические изменения: образование изохромосом и численные изменения кариотипа (моносомии, трисомии, полиплоидия, гиперплоидия).
Патогенетические механизмы, приводящие к опухолевой пролиферации при отдельных видах лимфом, рассмотрены ниже.
