Ятрогенные (лекарственные) лейкозы. Вредные для крови лекарства
Индукция вторичных лейкозов при использовании цитостатиков уретана, мелфалана, азотиоприна, циклофосфана (в том числе в комбинации с радиацией) известна более 30 лет. Большинство алкили-рующих препаратов эффективны как цитостатики в любой стадии клеточного цикла и одинаково токсичны как для пролиферирующих, так и для покоящихся клеток.
К препаратам этого ряда относятся эмбихин, хлорбутин, допан, сарколизин, мелфалан, миелобромол, миелосан, имифос, CCNU, BCNU и др. Избыточный риск индуцированных алкилирующими препаратами лейкозов на порядок выше спонтанного уровня, поскольку заболевает 4—6 % пациентов, успешно леченных по поводу других новообразований.
Риск более высок при использовании мелфалана и бусульфана, а также при комбинированной терапии мустаргеном и прокарбазином или винкристином и прокарбазином. Существенно ниже риск при схемах лечения, включающих циклофосфамид. Самым неблагоприятным оказалось сочетание алкилирующих препаратов с лучевой терапией, которое использовали в недавнем прошлом при лечении ЛХ.
Вторичные лейкозы могут иметь патогенетическое сходство с радиационными, поскольку цитогенетический эффект цитостатиков, особенно алкилирующих препаратов, оказывается сходным с лучевым. Распределение скрытого периода вторичных лейкозов близко к логнормальному, как и для радиационных лейкозов. Редкие случаи клинически проявляются в течение года, максимум частоты наступает через 4— 6 лет после цитостатической терапии, а ниспадающая часть кривой растягивается до 15—20 лет.
Наблюдается дозовая зависимость эффекта: избыточный риск развития вторичного лейкоза положительно коррелирует с кумулированной дозой алкилирующих препаратов. Есть признаки ослабевания эффекта при хроническом воздействии: перерыв в терапии алкилирующими препаратами всего на 1 мес с последующим облучением значительно снижает риск вторичного лейкоза. Так же как и в отношении радиационных лейкозов, все формы, проявляющиеся как вторичные лейкозы, встречаются среди спонтанных заболеваний.
Для ионизирующей радиации и алкилирующих препаратов альтернативные группы нозологических форм гемобластозов, которые могут или не могут быть индуцированы под их воздействием, практически идентичны.
Вторичные миелобластные лейкозы после аутоло-гичных трансплантаций костного мозга (ТКМ) у пациентов с ЛХ или НХЛ регистрируются в 9—18 % случаев успешной трансплантации с более поздним клиническим проявлением (через 10—20 лет). Значимым фактором индукции лейкоза оказалась предшествующая ТКМ цитостатическая терапия, а не процедуры, подготавливающие к ТКМ.
Противоопухолевая терапия является основной фиксированной причиной вторичных ОМЛ у детей. Роль генетической предрасположенности к заболеванию при этом сомнительна, поскольку случаи выявления вторичного ОМЛ с врожденными мутациями ТР53, Rb, WT-1 и других генов опухолевой супрессии исключительно редки. Любопытное развитие получила проблема вторичных лейкозов в трех параллельных эпидемиологических исследованиях, проведенных по единой методике в США и Канаде.
При вторичных ОМЛ после химиотерапии отмечена ингибиция фермента ДНК-топоизомеразы II (ДНК-Т II). В связи с этим эпидемиологи рассматривали гипотезу зависимости возникновения ОЛ у ребенка от воздействия на мать во время беременности пищевых добавок и медикаментов, ингибирующих этот фермент. Обследовали 771 мать, 303 заболевших ОЛ ребенка и 460 детей, составивших контрольную группу. Значимой связи потребления ингибиторов ДНК-Т II и заболевания ОЛЛ не выяввили, однако для ОМЛ связь оказалась статистически значимой и проявилась тенденция нарастания относительного риска в группах, последовательных по уровню потребления ингибиторов ДНК-Т II.
У детей и взрослых различают две формы вторичного острого миелобластного лейкоза (ОМЛ):
• после лечения алкилирующими препаратами ОМЛ обычно проявляется через 2—7 лет. Часто предшествует фаза миелодиспластического синдрома (МДС). Лейкоз плохо дифференцирован и характеризуется хромосомными аномалиями: del (7), 7q-, del (5) или 5q-. Риск заболевания прямо зависит от дозы препарата, возраста больного, дополнительной радиотерапии и спленэктомии;
• после лечения ингибиторами ДНК-Т II (эпиподофиллотоксины, антрациклины, бис-2,6-диоксипиперазин и другие интеркалирующие ДНК агенты) ОМЛ возникает при воздействии в течение нескольких месяцев или лет, обычно без фазы предлейкоза . Хромосомные аномалии включают в основном ген MLL (ALL1) в районе llq23. Данная форма вторичного ОМЛ более чувствительна к индукционной химиотерапии, чем предыдущая, однако и в этом случае успех достигается редко.
У 22 из 493 больных НХЛ, в течение 21 мес леченных с применением трансплантации аутологичных стволовых клеток в университетской клинике Техаса, развилась персистирующая цитопения и по крайней мере одна клеточная линия с морфологическими или цитогенетическими признаками транзитор-ных МДС либо ОМЛ. Факторами риска были предварительное использование флударабина и в качестве кондиционирующей тарапии циклофосфамида и этопозида.
Предпринимаются оценки риска лейкозов в связи с приемом лекарственных препаратов, не оказывающих цитостатического действия. При анализе 376 случаев НХЛ и соответствующей контрольной группы выявлено существенное возрастание риска для лиц, принимавших антибиотики: либо более 36 курсов, либо более 366 дней (ОР 2,66; ДИ 95 %: 1,35-5,27). Поводом к терапии в основном были респираторные инфекции и стоматологическая патология.
Удельный вклад хронического воспаления и антибиотиков не дифференцирован. Появились публикации о возможности возникновения вторичного острого лимфобластного лейкоза у детей после терапии, включающей гормоны роста.
Среди 27 290 женщин в постменопаузе (Айова, США) за 7 лет наблюдения выявлен 131 случай НХЛ. Проанализированы данные о применении аспирина и других нестероидных анальгетиков, а также о наличии ревматоидного артрита или остеоартрита. Для принимавших исключительно аспирин относительный риск НХЛ составил 1,71 (ДИ 95 %: 0,94—3,13), а исключительно другие анальгетики — 2,39 (95 %: 1,18—4,83). Для принимавших оба вида препаратов ОР был 1,97 (ДИ 95 %: 1,06-3,68).
Это указывает на другие нестероидные анальгетики как на ведущий фактор. Диагноз ревматоидного артрита маркировал относительный риск НХЛ 1,75 (ДИ 95 %: 1,09—2,79), тогда как остеоартрита — 1,06 (ДИ 95 %: 0,67—1,68).
Мультивариантный анализ показал, что другие нестероидные анальгетики являются фактором риска НХЛ, не зависящим от других анализируемых параметров.
