а) Накопление: доза, интервал между приемами и колебания концентрации препарата в крови. При многих заболеваниях успешная лекарственная терапия возможна только в том случае, если концентрация препарата поддерживается на постоянном высоком уровне.
Это означает необходимость регулярного приема препарата и соблюдение схемы приема, при которой концентрация вещества в плазме не падает ниже терапевтически эффективного значения и не превышает минимальную токсическую концентрацию. Однако постоянный уровень вещества в крови нежелателен, если он способствует снижению эффективности лекарственного средства (развитию устойчивости к нему) либо если оно необходимо в крови тол ько в определенные периоды времени.
Устойчивой концентрации в крови можно достичь, назначая препарат в виде длительных в/в вливаний; высота состояния равновесия определяется скоростью инфузии. Эта процедура часто используется в условиях стационара, но в амбулаторных условиях неосуществима. При назначении внутрь компромиссом является разделение общей суточной дозы на несколько приемов.
В том случае, когда суточная доза дается в несколько приемов, концентрация препарата в крови колеблется незначительно.
Как показывает практика, пациенты нередко нарушают режим приема препарата, особенно в тех случаях, когда требуется принимать его несколько раз в сутки (так называемое несоблюдение больным предписаний врача). Колебания концентрации лекарственного вещества в крови между приемами менее выраженные, если препарат дается в пролонгированной форме.
Если препарат принимается длительно и часто, время, необходимое для достижения равновесия накопления вещества, зависит от скорости элиминации. Эмпирически установлено, что плато достигается за время, примерно равное трем t1/2.
У препаратов с медленной элиминацией, интенсивно накапливающихся в организме (фенпрокумон, дигитоксин, метадон), оптимальная концентрация в крови достигается в течение длительного временил. е. повышение начальной (насыщающей) дозы ускоряет достижение равновесия, которое в последующем поддерживается приемом более низких (поддерживающих) доз.
Для веществ с медленным выведением 1 приема в сутки может быть достаточно для поддержания устойчивой концентрации в крови.
б) Изменения злиминации в процессе лекарственной терапии. Важно понимать, что для препаратов, принимаемых регулярно и накапливающихся в крови до желательного уровня, условия для биотрансформации и экскреции не всегда остаются постоянными. Выведение может ускоряться в результате активации ферментов или изменения pH мочи.
В этом случае равновесная концентрация в крови снижается до нового значения, в зависимости от скорости выведения. Эффект препарата может ослабляться или прекращаться. И наоборот, когда выведение нарушено (при прогрессирующей почечной недостаточности), средняя концентрация в крови препаратов, выводимых почками, повышается и может достигать токсического уровня.
