Ингибиторы вирусной трансляции. Фомивирсен и ацикловир
Фомивирсен — первый антисмысловой препарат, разрешенный для клинического применения в США. Фомивирсен используют для лечения инфекции глаз, вызванной штаммами цитомегаловируса (CMV), резистентными к ганцикловиру, цидофови-ру и фоскарнету.
Фомивирсен представляет собой антисмысловую молекулу фосфортиоата, состоящую из 21 нуклеотида, которая связывается с комплементарными транскриптами мРНК CMV, кодирующими белки, способные регулировать немедленную раннюю экспрессию генов. Фомивирсен ингибирует репликацию CMV, блокируя трансляцию.
Фармакокинетика фомивирсена. Фомивирсен вводят в стекловидное тело глаза. Фармакокинетика препарата изучена недостаточно; известно, что он катаболизируется экзонуклеазами в течение 7-10 сут.
Применение фомивирсена. Фомивирсен разрешено вводить в стекловидное тело глаза для лечения ретинита, вызванного CMV, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита, которые не переносят другие антивирусные препараты либо препараты неэффективны или есть противопоказания для их использования.
Побочные эффекты фомивирсена. Сообщается, что до 25% пациентов страдают иритом, витритом и повышением внутриглазного давления. Хотя фомивирсен показан для пациентов, которые не отвечают на цидофовир или нетолерантны к нему, у таких пациентов существует повышенный риск воспаления глаз.
Данные об онкогенности и канцерогенности фомивирсена отсутствуют.
Ацикловир
Ацикловир является прототипным антивирусным агентом в семействе синтетических аналогов нуклеозидов, широко применяемым для профилактики и лечения инфекций, вызываемых HSV-1 и HSV-2, VZV и CMV. За открытие и получение ацикловира Гертруда Элион получила в 1988 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
В дополнение к ацикловиру все родственные ему препараты — валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир и цидофовир — представляют собой ациклические аналоги нуклеозидов.
Все лекарства этой группы подвергаются внутриклеточному фосфорилированию с образованием активного компонента — нуклеотидтрифосфата. Ацикловир, пенцикловир и ганцикловиртрифосфат ингибируют репликацию вируса герпеса, конкурируя с дезоксигуанозинтрифосфатом (дГТФ) за вирусную ДНК-полимеразу, тогда как цидофовиртрифосфат действует, замещая дезоксицитидинтрифосфат (dCTP). Кроме того, все они интерферируют с репликацией вирусной ДНК после включения в образующуюся ДНК-цепь вируса герпеса, вызывая терминацию элонгации ДНКцепи. Это происходит потому, что отсутствие молекулы 3'-С и ее группы ОН на ациклической молекуле рибозы препятствует образованию 3'-5'-фосфодиэфирной связи для добавления следующего нуклеотида.
Ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир рассматриваются вместе, т.к. в основном их используют для лечения пациентов с инфекциями, вызванными HSV и VZV. Ганцикловир и цидофовир обсуждаются вместе по причине их применения в первую очередь для терапии CMV-инфекции.
Ацикловир представляет собой избирательно действующий, сильный ингибитор репликации вирусной ДНК. Антивирусное действие ацикловира опосредует его метаболит — ацикловиртрифосфат. Ацикловиртрифосфат ингибирует три этапа цикла репликации. Во-первых, он конкурентно ингибирует утилизацию ГТФ вирусной ДНК-полимеразой; во-вторых, ацикловиртрифосфат терминирует элонгацию цепи ДНК HSV, когда включается как аналог, замещая гуанозин; в-третьих, вирусная ДНК-полимераза инактивируется в результате связывания с ацикловиртрифосфатом на матрице — праймере ДНК. ДНК-полимеразы CMV и вируса Эпштейна-Барр (EBV) менее чувствительны к ингибирующему действию ацикловиртрифосфата, чем ДНК-полимеразы HSV и VZV, что отчасти объясняет относительную неэффективность ацикловира в лечении инфекций, вызванных CMV и EBV. Избирательное действие ацикловиртрифосфата на репликацию вирусной, а не клеточной ДНК обусловлено двумя факторами: (1) ацикловиртрифосфат избирательно концентрируется в инфицированных вирусом клетках вследствие каталитического действия фермента тимидинкиназы, кодируемой вирусом; (2) активная антивирусная молекула, ацикловиртрифосфат, обладает более высокой аффинностью к полимеразе HSV по сравнению с полимеразой клеток организма-хозяина.
