Антитромботическая терапия. Аспирин в качестве антикоагулянта в антитромботической терапии
Существует три основных класса антитромботических средств для артериальных и венозных тромботических расстройств. С того времени, как стала известна ключевая роль тромбоцитов в патогенезе артериальных тромботических расстройств, эти клетки стали мишенью для антитромботических препаратов. Ингибирование тромбоцитарной функции может быть достигнуто ингибированием простагландинсинтазы (чтобы уменьшить синтез тромбоксана А2), ингибированием тромбоцитарной мембраны G-белок-связанных рецепторов и антагонизмом адгезии рецептора тромбоцитов Ib/IX или агрегацией гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.
Известно, что тромбин-активированный фибрин является главным компонентом тромба и что тромбин является самым сильным активатором тромбоцитов, поэтому стратегии антикоагуляции сфокусировались на ингибировании активности тромбина или предотвращении его генерации. Для этого используют непрямые ингибиторы тромбина (оральный кумарин и его дериваты) и прямые ингибиторы (гепарин или низкомолекулярный гепарин, аргатробан, гирудин и его дериваты). Третья группа антитромботических препаратов — тромболитические агенты, которые более активно растворяют тромбы, чем прекращение тромботического процесса антитромбоцитарными агентами или ингибиторами тромбина.
В надежде помочь своему отцу, который страдал от артрита и неблагоприятных эффектов от лечения салицилатом натрия, немецкий химик Феликс Хоффман из компании Farbenfabriken Friedrich Bayer впервые начал синтезировать дериваты салициловой кислоты в надежде сохранить ее противовоспалительные свойства, уменьшив вредное воздействие на желудок. Эфир ацетата и салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота) был синтезирован в 1897 г., а в 1899 г. компания Bayer начала массовую продажу этого препарата под названием «аспирин».
Спустя столетие аспирин стал наиболее часто употребляемым препаратом в мире, в основном благодаря его способности действовать и как противовоспалительный, и как анальгетический препарат. Однако за последние годы он стал также «золотым стандартом» антитромбоцитарных препаратов, используемых для предотвращения и лечения артериальных тромботических расстройств, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ишемическая болезнь. Аспирин имеет наилучшее сочетание отношения польза-риск и цена-качество при острых коронарных синдромах.
Аспирин предотвращает трансформацию арахидоновой кислоты в простагландин Н2 и, следовательно, уменьшает продукцию тромбоксана А2 ацетилирования остатка серина в ферменте простагландин Н2-синтаза, необратимо инактивируя его (см. рис. 10.12). Из мастоцитов мышей выделено 2 изоформы циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 входит в структуру большинства видов клеток, а ЦОГ-2 — индуцибельный фермент, который увеличивает выраженность таких клинических проявлений, как воспаление и инфекция.
Человеческие тромбоциты экспрессируют только ЦОГ-1. Аспирин — относительно селективный ингибитор ЦОГ-1, с приблизительным ингибированием в 200 раз больше ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Это определяет рациональность использования малых доз аспирина как антитромбоцитарного средства в сравнении с его использованием как противовоспалительного препарата (угнетение ЦОГ-2). Ингибирование ЦОГ-1 и уменьшение синтеза тромбоксана А2 приводит к подавлению агрегации тромбоцитов на период их жизни (7-10 сут) с того момента, как ЦОГ-1 необратимо ацетилируется аспирином и не ресинтезируется тромбоцитами, т.к. у них нет ядра.
Однако АДФ, эпинефрин и тромбин все еще могут активировать тромбоциты. Аспирин также блокирует синтез ингибитора тромбоцитов ПП2 эндотелиальных клеток, но этот эффект лимитируется низкими дозами аспирина и коротким периодом действия в сравнении с синтезом тромбоксана А2 в тромбоцитах. Действие аспирина на функцию тромбоцитов проявляется удлинением времени кровотечения у пациентов, которые его принимают.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов профессор А.Б. Добровольский
