Гемопоэтические факторы роста являются членами семейства цитокинов типа I. Известно более 30 гемопоэтических факторов роста и цитокинов, которые вовлечены в регуляцию дифференцировки и пролиферации клеток крови. Они включают факторы, непосредственно регулирующие специфические линии клеток, факторы, регулирующие размножение специфических линий клеток, и факторы, опосредованно регулирующие гемопоэз путем включения экспрессии генов гемопоэтических факторов роста или цитокинов. Структура гемопоэтических факторов роста и цитокинов вариабельна, но рецепторы большинства этих факторов относятся к семейству цитокиновых рецепторов типа I. Как группа цитокиновые рецепторы типа I состоят обычно из рецепторной субъединицы и ассоциированной преобразовательной субъединицы.
Три преобразовательные единицы, имеющиеся у разнообразных представителей этого рецепторного семейства, называют гликопротеином 130 (GP130), субъединица b и субъединица у (ус). В отличие от семейства рецепторов тирозинкиназы, ни один из цитокиновых рецепторов типа I не имеет внутреннего домена тирозинкиназы. Вместо этого рецепторы обычно формируют гомоили гетеродимеры посредством соединения родственных факторов роста или цитокинов. Лигандиндуцируемая димеризация рецепторов запускает активацию JAK/STAT тирозинкиназных сигнальных путей, которые служат связующим звеном в дифференцировке и пролиферации факторов роста или цитокинов. Кроме того, сигнальные пути Ras/MAPK и фосфатидилинозитол-3-киназы также могут быть использованы этими рецепторами, чтобы служить связующим звеном в стимуляции гемопоэтических факторов роста.
Эти факторы были быстро внедрены в клинику для повседневного и экспериментального использования. В настоящее время эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и интерлейкин-11 были одобрены для использования FDA США, а многие другие, включая тромбопротеин, находятся на финальной стадии разработки.
Эритропоэтин
Эритропоэтин — физиологический гормон, необходимый гемопоэтический фактор роста, регулирующий пролиферацию красных клеток крови и дифференцировку в костном мозге. Природный эритропоэтин был впервые изолирован и выделен из мочи пациентов с анемией. Рекомбинантная форма человеческого эритропоэтина — это 165-аминокислотный гликопротеин с молекулярной массой в 34-39 кДа. Период полувыведения в плазме после внутривенного введения составляет примерно 8 час. Печень является главным органом, разрушающим эритропоэтин.
Эритропоэтин продуцируется в ответ на гипоксию тканей печени зародыша и почки взрослого. Гемопротеиновые рецепторы (сенсоры в перитубулярных клетках почек, которые чувствительны к тканевому кислороду) регулируют синтез и последующее высвобождение эритропоэтина. Эритропоэтин быстро высвобождается в кровь. В костном мозге эритропоэтин соединяется с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках, активирует JAK/STAT и другие сигнальные пути тирозиновой протеинкиназы и таким образом стимулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку в красные клетки крови.
Эритропоэтин используют при анемии вследствие почечной недостаточности, злокачественных новообразований и хронических воспалений. Анемия вследствие почечной недостаточности — результат потери эритропоэтина. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин является стандартом лечения анемии при хронической почечной недостаточности, и подкожное или внутривенное введение эритропоэтина 150 ЕД/кг 3 раза в неделю корректирует анемию в 80% случаев. Ответ ретикулоцитов на эритропоэтин начинается через 3 дня после начала лечения, а значительное увеличение гематокрита проявляется через 1 нед. Максимальный эффект достигается через 4-8 нед.
Эритропоэтин используют также для лечения анемий, вызванных первичным поражением костного мозга и вторичных анемий, ассоциированных с воспалением, СПИДом и раком. Эритропоэтин также является эффективным средством для лечения зидовудин-индуцированной анемии у пациентов с ВИЧ и у онкологических больных, получающих химиотерапию.
