Мутации генов, локализованных в 22 парах аутосом и двух половых хромосомах, приводят к появлению фенотипов, наследуемых согласно основным законам Менделя — закону расщепления аллелей и закону независимо го комбинирования признаков. Первый закон гласит об единообразии гибридов первого поколения и относится к гаметам, получающим при мейозе только 1 из 2 аллелей, расположенных в данном локусе. Второй закон описывает результаты рекомбинации, т.е. происходящих в процессе мейоза перестроек ДНК между 2 хромосомами одной пары (гомологичными хромосомами).
Если два локуса расположены в хромосоме на большом расстоянии друг от друга, их шанс разделиться путем рекомбинации равен 50 : 50 — в таком случае говорят, что они не сцеплены.
В 1990 г. стартовал международный проект «Геном человека», целями которого было картирование всех экспрессиронапных генов, создание физической карты совпадающих участков ДНК и составление полного генома, определение последовательности порядка 3,2 млрд п.п. в гаплоидной комплементарной ДНК человека. Проект был завершен досрочно; в настоящее время в доступных базах данных имеются сведения о полной последовательности 99% генома.
Нa основании анализа фенотипов, обусловленных мутациями одного гена, или путем изучения нормального продукта гена или его функции удалось идентифицировать > 15 тыс. индивидуальных локусов. Предположение о возможности дефектов одного гена в большинстве случаев основывается на характере наследования признаков в семьях; основным аргументом является расщепление фенотипа по законам Менделя.
Однако с помощью методов молекулярной генетики для все большего числа локусов фенотип картируют с небольшим участком хромосомы или с одним геном либо конкретное изменение связывают с последовательностью нуклеотидов. Данные о спектре известных вариаций по законам Менделя у человека и информацию о картировании генов и молекулярных дефектах заносят в каталог и обновляют. Эти данные доступны в режиме on-line.
Из множества локусов, четко идентифицированных на основании аномального фенотипа или нормального продукта гена, 19% вовлечены в патогенез сердечнососудистых заболеваний. В специфических участках генома идентифицированы тысячи локусов. Мутации во многих из них вызывают нарушения, наследуемые по законам Менделя, поэтому генетическая карта этих локусов представляет собой «анатомию заболеваемости в геноме человека».
Очевидно, что знание молекулярных причин моногенных заболеваний, большинство из которых довольно редки, позволит лучше понять этиологию и патогенез наиболее распространенных заболеваний и найти способы их лечения.
Еще одним достижением проекта «Геном человека» является идентификация и составление каталога десятков тысяч однонуклеотидпых полиморфизмов, или замен SNP — не сопряженных с патологическими изменениями в одном нуклеотиде, которые встречаются у всех людей с частотой примерно 1 на 1100 нуклеотидов. Многие из однонуклеотидпых замен в период эволюции человека появились сравнительно недавно, поэтому можно полагать, что тесно сцепленные друг с другом полиморфизмы принадлежат одинаковому генотипу.
Таким образом, идентификация генотипа одного человека позволит установить генотипы многих людей, проживающих в конкретном регионе. Это привело к разработке проекта НарМар (гаплоидное картирование), который уже завершен. Изучение однонуклеотидпых замен позволяет проводить два типа анализа: анализ сцепления генов и анализ ассоциаций. Анализ ассоциаций особенно широко использовали при изучении распространенных ССЗ; в то же время результаты большинства исследований индивидуальных фенотипов, таких как ИМ, были весьма противоречивы.
Для повышения точности анализа необходимо исследовать большие группы людей, обращая особое внимание на контрольные популяции, поскольку частота и распределение однонуклеотидпых замен существенно зависят от этнической группы. При исследовании распространенных заболеваний все чаще используют объединенные крупные базы данных, включающие медицинский анамнез, генеалогию и генотипирование, основанное па анализе однонуклеотидных замен.
