Хромосомные аномалии. Аномалии количества и качества
Хромосомные аномалии подразделяют на две категории — количественные и структурные. При количественных аномалиях общее количество хромосом отличается от нормального (46 хромосом). При структурных аномалиях происходит физическая перестройка хромосом.
Хромосомы состоят из коротких плеч (р) и длинных плеч (q). У них есть первичная перетяжка, или центромера, к которой прикрепляются микротрубочки при делении клетки. Теломеры, или верхушки хромосом, покрыты повторяющейся последовательностью TTAGGG, крайне важной для поддержания целостности хромосомы. Положение центромеры определяет строение хромосомы. У человека акроцентрические хромосомы 13, 14, 15, 21 и 22 характеризуются наличием стебельков и спутников, где расположены гены рибосомной РНК.
Аномалии количества хромосом. Аномалии количества хромосом — наиболее хорошо диагностируемые из хромосомных аномалий. Структурные аномалии играют большую роль в развитии врожденных дефектов, бесплодия и привычных выкидышей. Количественные аномалии хромосом, как правило, возникают из-за ошибок при делении клеток, когда происходит увеличение и/или уменьшение хромосом в дочерних клетках, или нерасхождение хромосом. Нерасхождение может возникать как в митозе, так и в мейозе. Клетки, получающиеся в результате такого деления, бывают анеуплоидными, так как их хромосомный набор не соответствует типичному гаплоидному набору из 23 хромосом.
Нерасхождение может происходить как в первом, так и во втором делении мейоза. И в том, и в другом случае возможно анеуплоидное оплодотворение. Нерасхождение или запаздывание хромосом в анафазе может случиться в митозе, что вызывает мозаицизм, т.е. наличие двух и более клеточных линий у одного индивида. Часто мозаицизм обнаруживают при аномалии половых хромосом — синдроме Шерешевского-Тернера (до 50% случаев). Наиболее распространенные количественные хромосомные аномалии перечислены в табл. 5-1. Количественные аномалии также могут характеризоваться кратным гаплоидному набору (23) числом хромосом.
Триплоидия (с количеством хромосом 69) обычно возникает при оплодотворении одной яйцеклетки сразу двумя сперматозоидами. Триплоидные оплодотворения обнаруживают в 15% случаев спонтанных выкидышей, связанных с хромосомными аномалиями; лишь иногда они завершаются родами. Тетраплоидия характеризуется наличием 92 хромосом в наборе и встречается в небольшом проценте спонтанных абортов.
Аномалии структуры хромосом. Структурные перестройки хромосом происходят при таких хромосомных повреждениях, при которых по каким-либо причинам не происходит восстановления их изначальной структуры. Хромосомные перестройки бывают сбалансированными, если сохраняется диплоидный генетический набор клетки. Несбалансированные перестройки вызывают анеуплоидию в одном сегменте хромосом или более. Такие структурные перестройки могут накапливаться (тогда они называются семейными) или возникать как первичное событие, de novo.
Сбалансированные семейные хромосомные перестройки в большинстве случаев бывают истинно сбалансированными и не представляют существенного риска развития врожденных дефектов или задержки умственного развития. Хромосомные перестройки de novo, которые выглядят сбалансированными, обусловливают небольшой риск анеуплоидии на молекулярном уровне (5%), вызывая врожденные дефекты и задержку развития.
Транслокация — обмен плечами между двумя разными хромосомами. Реципрокные транслокации происходят при разрывах, ограничивающихся двумя плечами, и реципрокном обмене дистальными сегментами, приводящем к образованию производной хромосомы. В большинстве случаев фенотип носителей сбалансированных транслокаций вполне нормален, но риск образования несбалансированных гамет при гаметогенезе у них повышен. У носителей сбалансированных транслокаций возможен сложный тип расщепления хромосом, включающий нормальный паттерн расщепления, сбалансированный транслокационный паттерн и несбалансированный паттерн, приводящий к частичной трисомии и частичной моносомии заинтересованных хромосом.
Когда в транслокации участвуют короткие плечи двух акроцентрических хромосом, длинные плечи соединяются в центромерном участке одной хромосомы, при этом короткие плечи акроцентрических хромосом утрачиваются. Это так называемые робертсоновские транслокации. Короткие плечи акроцентрических хромосом содержат резервный генетический материал рибосом, поэтому его утрата на фенотипе не отражается. Как и при сбалансированных транслокациях, продукты мейотического расхождения могут быть как сбалансированными, так и несбалансированными.
Другие структурные аномалии могут приводить к невынашиванию беременности и врожденным дефектам. Если на одной хромосоме образуется два разрыва, и в процессе репарации этот участок поворачивается на 180°, происходит инверсия. Если такой процесс случается в каждом плече хромосомы, это называется перицентрической инверсией. Если же в инверсию вовлекается только одно плечо, это парацентрическая инверсия. Каждая из этих разновидностей инверсий оказывает уникальное и различное влияние на гаметогенез и вынашивание беременности. При хромосомных дупликациях происходит удвоение сегмента хромосомы различной длины, что приводит к развитию частичной трисомии по этому сегменту. При делециях сегмент различной длины теряется, что приводит к генетическому дисбалансу - частичной моносомии.
Такое состояние, при котором второй экземпляр гена или сегмента хромосомы отсутствует, что выражается в патологическом фенотипе или клиническом синдроме, известно под названием гаплонедостаточности.