Геном человека. Один ген - один белок - справедливо ли?
Появившись на свет, мы очень быстро узнаем, что все люди разные. Для большинства из нас эта разница заключена в чем-то простом, например цвете волос или глаз. Для других эта разница приобретает большую выраженность, принимая форму врожденных дефектов или синдромов. Накапливаясь, они приводят к росту заболеваемости и смертности. В канадском исследовании было показано, что около 12% людей имеют проблемы со здоровьем, вызванные или связанные с генетическими заболеваниями, проявившимися в период от рождения до раннего зрелого возраста. Генетика изучает признаки и наследственные различия индивидуумов.
Как показал еще Грегор Мендель, мы способны уяснить принципы наследования и без знаний о ДНК и ее организации в геноме. Однако традиционное понимание медицины и медицинской генетики сейчас стоит на пороге революционного пересмотра. В этой технологической революции геномной медицины мы тем не менее все еще нуждаемся в понимании фундаментальных принципов генетики и наследственности.
За последние 15 лет практическое применение клинической медицинской генетики существенно трансформировалось: от несколько таинственной специальности, имеющей дело с пренатальной диагностикой, хромосомными аномалиями и дисморфиями, до передового прогрессивного направления, внедряющего методы геномной медицины в другие ее области. В 2001 г. в рамках Проекта «Геном человека» (Human Genome Project) было заявлено, что расшифровка последовательности генома человека в целом завершена. По задумке создателей, Проект «Геном человека» был изначально направлен на определение последовательностей 3 млрд пар оснований и картирование отдельных генов, кодируемых этими последовательностями.
Геномика — наука о наборе генов живых организмов, их функциях и взаимодействии между собой и с окружающей их средой, изучающая, кроме того, как генетическое разнообразие соотносится с риском развития тех или иных заболеваний и с эффективностью того или иного метода лечения (фармакогеномика). Усилия по выделению и картированию генов привели к созданию функциональной геномики, которая пытается выяснить функции того или иного гена, генную регуляцию и генное взаимодействие.
Знания и технологии, полученные с помощью геномики, оказывают и будут оказывать столь же существенное влияние на репродуктивную медицину, как и на другие ее разделы. Акушеры и гинекологи должны будут не только обладать знаниями в области генетики и принципов наследования, но и иметь представление о геномике и ее технологиях, а также о том, каким образом они могут повлиять на риск, диагностику и лечение патологических состояний. Врачи будут способны не только использовать традиционную парадигму диагностики и лечения заболеваний, но и распознавать и лечить геномные заболевания еще до их манифестации.
Они должны быть готовыми столкнуться с этическими, юридическими и социальными аспектами такого революционного подхода. И хотя эра геномной медицины принесет новые инструменты индивидуализации риска заболеваний, эффективной профилактики и лечения, фундаментальными компонентами медицины все же останутся базовое обследование и сбор семейного анамнеза.
Проект «Геном человека» привел нас к некоторым потрясающим открытиям. Оказывается, лишь менее 2% человеческого генома занято генами, кодирующими белок. Это было неожиданно, так как ранее считали, что геном человека должен отражать сложность строения человеческого организма и содержать около 120 000 генов. В первом отчете Проекта утверждалось, что он содержит лишь 30 000-35 000 генов. У плодовой мушки Drosophila melanogaster насчитали 14 000 генов, у горчицы Arabidopsis thaliana — 26 000 генов. Теперь понятно, что сложность процессов роста и развития человека невозможно объяснить лишь открытием новых генов.
Существующая догма «один ген — один белок» сейчас заменена теорией альтернативного сплайсинга, согласно которой экзоны, или кодирующие регионы, одного и того же гена могут переключаться на синтез альтернативных форм соответствующего протеина.
Экзоны — последовательности гена, транскрибируемые в белки. Интроны — участки гена, которые не кодируют белки. В процессе трансляции мРНК гена происходит сплайсинг экзонов. Обнаружено, что экзоны составляют лишь 1% человеческого генома, интроны — около 25%. Как правило, в гене количество ДНК, не отвечающей за структуру и функции белков, в 25 раз больше, чем отвечающей. Этот факт оказывает огромное влияние на ДНК-тестирование и интерпретацию чувствительности и специфичности теста. Генные регионы хромосом можно сравнить с «генными оазисами», разбросанными между «безгенными пустынями».
Более 10% генома составляют повторяющиеся последовательности ДНК, которые могут отвечать за структуру самих хромосом. Описано множество длинных и коротких разбросанных повторяющихся элементов, в том числе так называемое Alu-семейство. Alu-последовательности обнаружены в богатых генами регионах и, вероятно, играют роль в генетической рекомбинации.
Геном человека содержит более 3 млрд пар оснований, последовательность которых идентична на 99,9% у всех людей. Удивительно, но все разнообразие человечества построено всего лишь на 0,1% геномной последовательности. Однонуклеотидный полиморфизм — наиболее распространенный вариант ДНК в геноме, встречается с частотой около 1 на 10 млн. Однонуклеотидный полиморфизм — замещения одного основания, происходящие в среднем в 1 из 1250 нуклеотидов. Замена основания не приводит к изменению фенотипа; это явление обнаруживают приблизительно в 1% популяции.
Из-за своей повсеместной распространенности в человеческом геноме однонуклеотидный полиморфизм имеет большую ценность в определении изменений последовательностей, связанных с повышенным риском тех или иных заболеваний, с помощью традиционного анализа групп сцепления и популяционных исследований ассоциаций. Несмотря на то что однонуклеотидный полиморфизм, по-видимому, не влияет на кодирование белка, он может способствовать развитию некоторых заболеваний за счет присутствия в регуляторных регионах или интронах. Однонуклеотидный полиморфизм также может определять чувствительность заболевания к терапии, например в случае с полиморфизмом рецептора к ангиотензину II типа 1 и его ассоциации с застойной сердечной недостаточностью.
