Такролимус, кортикостероиды и антитела для иммуносупрессии
Такролимус. Такролимус представляет собой макролид с иммуносупрессивной активностью, продуцируемый грибами Streptomyces tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но действует на иммунную систему аналогичным образом. Несмотря на связывание специфическими белками, такролимус влияет на экспрессию ИЛ-2 и его рецептора точно так же, как Циклоспорин. Некоторое преимущество такролимуса связано с его накоплением в печени и более активным подавлением печеночных проявлений реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия такролимуса также сходны с таковыми Циклоспорина. Каждое из этих веществ усиливает токсичность другого.
Кортикостероиды. Для лечения или профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и предотвращения отторжения часто используют преднизон, обычно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Кортикостероиды индуцируют синтез растворимого антагониста рецепторов интерлейкинов и тем самым препятствуют активации и пролиферации Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 и ИЛ-6. Поскольку секреция ИЛ-2 отчасти зависит от ИЛ-1 и ИЛ-6, кортикостероиды опосредованно блокируют эффекты и этого интерлейкина.
Стимулируя продукцию ингибитора фосфолипазы А2 липокортина, кортикостероиды угнетают образование воспалительных простагландинов и ускоряют противовоспалительные реакции. Кроме того, они разрушают небольшие группы активированных лимфоцитов и тормозят миграцию моноцитов в очаги воспаления. Неспецифические иммуносупрессивные эффекты кортикостероидов (равно как и других иммунодепрессантов) значительно повышают риск оппортунистических инфекций у больного. Длительное применение этих соединений чревато замедлением роста, изменением внешности (кушингоидный облик), артериальной гипертонией, катарактой, желудочно-кишечными кровотечениями, панкреатитом, психозами, гипергликемией, остеопорозом, асептическим некрозом головки бедра.
Антитела. Антитимоцитпарный иммуноглобулин — это препарат гетерологичных антител к тимоцитам человека, получаемых из сыворотки лошадей, кроликов и других животных. Эти антитела обладают мощным иммуносупрессивным свойством и используются как в подготовке больных к трансплантации, так и в лечении резистентной РТПХ. Побочные эффекты антитимоцитарного иммуноглобулина включают лихорадку, снижение АД, крапивницу, тахикардию, одышку, озноб, миалгию и сывороточную болезнь. Возможно развитие анафилактического шока. Для ослабления этих эффектов применяют дифенгидрамин, ацетаминофен и гидрокортизон.
Отдельно или в сочетании с цитотоксическими средствами используют и другие антитела, например к CD33 (гемтузумаб озогамицин) или к CD20 (ритуксимаб). Они действуют не только на клетки иммунной системы, но и на опухолевые клетки, экспрессирующие эти белки. При рецидивах РТПХ препараты таких антител обеспечивали полную ремиссию. В настоящее время их применяют в сочетании с обычными средствами подготовки больных к трансплантации. Ритуксимаб — препарат выбора при посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. В лечении рефрактерной РТПХ могут оказаться полезными и антитела к цитокинам (ФНО, ИЛ-1, ИФН-у), блокирующие цитокиновый каскад.
Применявшийся вначале как седативное средство, талидомид прошел первые две фазы клинических испытаний на больных с хронической рефрактерной РТПХ или с высоким риском развития этой реакции. В первом случае он оказался эффективным в 59% наблюдений (общая выживаемость 76%), а во втором — в 48%. В III фазе клинических испытаний выявилась плохая переносимость высоких доз препарата, потребовавшая их снижения. Профилактический эффект отсутствовал.
