Регуляторные механизмы комплемента. Защитные функции комплемента
Без регуляторных механизмов, действующих на многих этапах, система комплемента оказалась бы неэффективной; неограниченное расходование ее компонентов могло бы привести к тяжелым, потенциально смертельным повреждениям клеток и тканей организма. На первом этапе ингибитор С1 блокирует ферментативную активность Clr и Cls и, следовательно, расщепление С4 и С2. Активированный С2 сохраняется лишь короткое время, и его относительная нестабильность ограничивает время существования С42 и С423. Активирующий СЗ фермент альтернативного пути, С3bВb, также обладает коротким временем полувыведения, хотя связывание пропердина ферментным комплексом продлевает время существования комплекса.
В сыворотке присутствует инактиватор анафилатоксинов — фермент, отщепляющий N-концевой аргинин от С4а, С3а и С5а и тем самым резко снижающий их биологическую активность. Фактор I инактивирует C4b и С3b, фактор Н ускоряет инактивацию С3b фактором I, а аналогичный фактор, С4-связывающий белок (С4-сб), ускоряет расщепление С4b фактором I. Три конституциональных белка клеточных мембран — РК1, мембранный кофакторный белок и фактор, ускоряющий распад (ФУР) — разрушают С3- и С5-конвертазные комплексы, формирующиеся на этих мембранах.
Другие компоненты клеточных мембран — ассоциированные белки (среди которых наиболее изучен CD59) — могут связывать С8 или С8 и С9, что препятствует встраиванию мембраноатакующего комплекса (С5b6789). Некоторые белки сыворотки крови (среди которых наиболее изучены протеин S и кластерин) блокируют присоединение к клеточной мембране комплекса С5b67, связывание им С8 или С9 (т. е. образование полноценного мембраноатакующего комплекса) или как-то иначе препятствуют образованию и встраиванию этого комплекса.
Защитная роль комплемента
Нейтрализация вирусов антителами усиливается С1 и С4 и еще больше возрастает при фиксации С3b, образующегося по ходу классического или альтернативного пути. Таким образом, комплемент приобретает особую важность на ранних стадиях вирусной инфекции, когда количество антител еще невелико. Антитела и комплемент ограничивают инфектив-ность по крайней мере некоторых вирусов и за счет образования типичных комплементных «дыр», видимых при электронной микроскопии. Взаимодействие Clq с его рецептором опсонизирует мишень, т. е. облегчает ее фагоцитоз.
С4а, С3а и С5а фиксируются тучными клетками, которые начинают секретировать гистамин и другие медиаторы, приводя к расширению сосудов и характерным для воспаления отеку и гиперемии. Под влиянием С5а моноциты выделяют ФНО и ИЛ-1, усиливающие воспалительную реакцию. С5а — основной хемотактический фактор для нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов, способных фагоцитировать микроорганизмы, опсонизированные С3b или продуктом его расщепления iC3b. Дальнейшая инактивация связанного с клеткой С3b, приводящая к появлению C3d, лишает его опсонизирующей активности, но способность его связывания с В-лимфоцитами сохраняется. Фиксация С3b на клетке-мишени облегчает ее лизис NK-клетками или макрофагами.
Связывание С3b с нерастворимыми иммунными комплексами солюбилизирует их, так как С3b, по-видимому, разрушает решетчатую структуру комплекса антиген-антитело. Одновременно появляется возможность взаимодействия этого комплекса с рецептором С3b (РК1) на эритроцитах, которые переносят комплекс в печень или селезенку, где он поглощается макрофагами. Этот феномен частично объясняет развитие сывороточной болезни (болезни иммунных комплексов) у лиц с недостаточностью С1, С4, С2 или С3.
Комплемент объединяет системы врожденного и приобретенного (специфического) иммунитета. Прикрепление С4b или С3b к иммунным комплексам способствует связыванию последних с АПК (макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами). Присоединение C3d к антигену обеспечивает его связь с РК2 на В-лимфоцитах. Это примерно в 10 000 раз снижает количество антигена, необходимое для образования антител.
Нейтрализация эндотоксина in vitro и защита экспериментальных животных от его летальных эффектов требуют присутствия действующих на поздних стадиях компонентов комплемента, начиная с С6. Наконец, в результате активации всей последовательности комплемента происходит лизис инфицированных вирусом или опухолевых клеток и большинства микроорганизмов. Бактерицидная активность комплемента, по-видимому, не играет существенной роли в иммунитете. Исключение составляет гонококковая инфекция, развивающаяся у больных с недостаточностью поздних компонентов комплемента.
