Недостаточность белков регуляторов системы комплемента
Известны случаи недостаточности пяти белков плазмы, регулирующих активность комплемента. Недостаточность фактора I впервые была описана как недостаточность С3, обусловленная его ускоренным катаболизмом. Первый из выявленных больных страдал рядом тяжелых гнойных инфекций, как это характерно для агаммаглобулинемии или врожденной недостаточности С3. В дальнейшем выяснилось, что в основе этого состояния лежит недостаточность фактора I, незаменимого регулятора активности обоих путей комплемента.
Его недостаточность продлевает время существования С3b в составе С3-конвертазного комплекса (С3bBb) альтернативного пути. В результате этот путь остается постоянно активированным, и С3 всё больше расщепляется с образованием С3b. Внутривенное введение плазмы или очищенного фактора I быстро увеличивало концентрацию С3 в сыворотке крови больного и нормализовало зависимые от С3 функции (в частности, опсонизацию бактерий) in vitro.
Недостаточность фактора Н имеет те же клинические проявления, так как фактор Н способствует распаду С3-конвертазы альтернативного пути. Во всех известных случаях уровни С3 и фактора В, а также общая гемолитическая активность комплемента и активность его альтернативного пути были резко сниженными. Больные постоянно страдали системными инфекциями, вызванными гноеродными бактериями, особенно менингококками, и почти в 50% случаев наблюдался гломерулонефрит. У некоторых больных с установленной недостаточностью С4-связывающего белка его уровень составлял примерно 25% нормы.
Сколько-нибудь специфические заболевания у них отсутствовали, хотя у одного больного имелись отек Квинке и болезнь Бехчета.
При недостаточности пропердина резко повышается заболеваемость менингококковым менингитом. Это состояние, наблюдающееся только у лиц мужского пола, подчеркивает роль альтернативного пути активации комплемента в защите организма от бактериальной инфекции. У больных сохраняется нормальная гемолитическая активность комплемента, при наличии специфических антибактериальных антител необходимость в активации альтернативного пути и пропердине резко снижается. Отмечены случаи кожного васкулита и дискоидной красной волчанки.
Для наследственной недостаточности ингибитора С1 характерен отек Квинке. У больных из 85% пораженных семей концентрации этого ингибитора составляли всего 5-30 % нормы, а у остальных уровень этого белка (реагирующего со специфическими антителами) был нормальным или даже повышенным, но белок оказался функционально неактивным. Обе формы патологии наследуются аутосомно-доминантным способом.
Без ингибитора С1 активность этого компонента становится неконтролируемой: усиливается распад С4 и С2, что приводит к образованию вазоактивных пептидов (кининов). В результате их сосудорасширяющего действия на посткапиллярном уровне эпизодически возникают локальные «тугие» отеки. Механизм активации С1 у таких больных неясен.
Отек нарастает быстро и не сопровождается высыпаниями, зудом, обесцвечиванием или гиперемией пораженных участков. Обычно отсутствует и боль, хотя отек кишечной стенки может вызывать сильные спазмы в животе, иногда с рвотой и поносом. Это далеко не всегда сопровождается отеками кожи, и больные подчас обращаются к хирургу или психиатру. Отек гортани может приводить к смерти. Возникая после травм, физического и эмоционального напряжения или во время менструаций, приступы продолжаются 2-3 дня, а затем постепенно стихают. Они могут впервые возникать и до 2-летнего возраста, но особенно тяжелыми становятся у более старших детей или подростков.
В-лимфоцитарные опухоли или аутоантитела к ингибитору С1 могут быть причиной приобретенной недостаточности ингибитора С1. У лиц с его наследственной недостаточностью наблюдались СКВ и гломерулонефрит.
С3b стимулирует образование комплекса С3-bВb, обладающего С3-конвертазной активностью. Образованию и стабилизации этого комплекса препятствуют три мембранных регуляторных белка комплемента: РК1, мембранный кофакторный белок и ФУР С3bBb. CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса) препятствует сборке мембраноатакующего комплекса, образующего «дыры» в мембране мишени. В отсутствие ФУР и CD59 на поверхности эритроцитов развивается гемолитическая анемия, носящая название пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В основе этого состояния лежит соматическая мутация гена PIG-A, расположенного на Х-хромосоме кроветворной стволовой клетки.
Продукт данного гена необходим для синтеза гликозилфосфатидилинозитола, который обеспечивает фиксацию на клеточной мембране около 20 белков, в том числе ФУР и CD59. У одного больного с изолированной генетической недостаточностью CD59 была слабая гемолитическая анемия, несмотря на нормальную экспрессию ФУР на мембране. Напротив, при изолированной генетической недостаточности ФУР гемолитическая анемия не развивается.
У больных с СКВ и членов их семей обнаружена частичная (по всей вероятности, наследственная) недостаточность рецептора комплемента 1 (РК1). Это может повышать риск сывороточной болезни (болезни иммунных комплексов) и тем самым играть роль в патогенезе СКВ.
В серозных жидкостях присутствует протеаза, разрушающая С5а и ИЛ-8, которые служат хемоаттрактантами для нейтрофилов. При семейной средиземноморской лихорадке выявлена недостаточность этой протеазы в перитонеальной и синовиальной жидкости. У больных имелась миссенс-мутация гена, кодирующего фактор транскрипции пирин. Они страдали частыми приступами лихорадки, сопровождающей болезненное воспаление суставов, плеврит и перитонит. По-видимому, С5а, ИЛ-8 или оба они в норме образуются на серозных поверхностях, а серозная жидкость содержит ингибитор этих хемоаттрактантов, который препятствует развитию воспалительной реакции.
