Состояние воспалительной реакции кишечника у недоношенных новорожденных детей
Обсуждая защитные механизмы кишечника новорожденного, следует иметь в виду, что пищеварительный тракт ребенка во внутриутробном периоде не подвергается воздействию МАМР. Контакт с ними начинается с момента рождения, когда происходит заселение нормальной микрофлорой. Предварительные исследования показывают, что у плодов до 20 нед гестации в кишечных криптах определяется экспрессия TLR2 и TLR4.
Тем не менее очень мало информации о функционировании врожденных иммунных сигнальных путей во время пре- и постнатального развития in vivo. Есть интересное предположение, что у зародышей мух система NFkB изначально возникает как эволюционный путь. Роль, которую выполняет NFkB в развитии кишечника у млекопитающих, пока не ясна, необходимы дальнейшие исследования.
Результаты недавно проведенного исследования in vitro с использованием культуры клеток кишечного эпителия показывают, что незрелые клетки кишечника могут иметь предрасположенность к чрезмерному воспалительному ответу (оцениваемому по секреции IL-8) на патогенные стимулы. Авторы указанных работ предполагают, что в период развития недостаточная экспрессия IкВ может способствовать усиленной активности NFkB.
При данных условиях чрезмерный воспалительный ответ будет приводить к выраженному клеточному воспалению и неконтролируемому повреждению тканей. Воспаление представляет собой важный процесс, необходимый для выживания в условиях многообразия кишечной микрофлоры. Однако воспалительный ответ, подобно многим другим иммунным реакциям, имеет свои плюсы и минусы. Воспаление ведет к одновременному повреждению тканей, в основном за счет высвобождения оксидантов и протеаз — производных нейтрофилов.
Это может обусловить нарушение защитного эпителиального барьера и инвазии тех микроорганизмов, которые при нормальных условиях не способны проникать через него. Таким образом, вредное содержимое просвета кишки может достичь субэпителиальной поверхности, в результате возникнет порочный круг провоспалительной активации и повреждения тканей. Использование противовоспалительных лекарственных средств, как предполагается, способно тормозить развитие ЯНЭК на ранней стадии, но необходимы дальнейшие исследования in vivo, способные подтвердить, что описанные здесь процессы действительно происходят в кишечнике человека.
Трансмембранные TLR или интрацитоплазматические NOD-протеины связывают МАМР и передают сигналы с помощью цитоплазматических сигнальных посредников для активации IкВ-киназы. Этот комплекс фосфорилирует IкВ, который затем подвергается убиквитинации и распаду. Фосфорилирование обозначено на рисунке буквой Р, а убиквитинация изображена в виде «ершика».
CARD — домен активации и рекрутирования каспазы;
Е2 — убиквитинприсоединяющий фермент;
IкВ — ингибитор каппа В;
IкК— IкВ-киназа;
IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1;
LRR — обогащенные лейцином повторы;
MAL — адаптерный белок, содержащий TIR-домен, подобный адаптеру MyD88;
МАМР — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны;
MyD88 — белок 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки;
NFkB — нуклеарный фактор каппа В;
NOD — нуклеотидсвязывающий олигомерный домен;
TIR — рецепторный домен Toll/IL-1;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
TRAF6 — ассоциированный с TNF фактор 6;
TRIF — адаптерная молекула, содержащая адаптерный белок с TIR-доменом, индуцирующий IFN-b.
При другой патофизиологической ситуации возможен альтернативный сценарий. Активация путей NFkB и МАРК бактериальными и другими стимулирующими факторами индуцирует транскрипционную активность целого ряда провоспалительных эффекторов и приводит к острому воспалению.
Вполне вероятно, что внутреннее нарушение способности отвечать на бактериальное заражение в период начальной колонизации кишечника (возможно, вследствие онтогенетической незрелости, врожденных дефектов или опосредованного внешней средой снижения экспрессии сигнальных путей) способно вызвать разрушение ткани. В клинической практике у взрослых пациентов, не способных к генерации адекватного воспалительного ответа в кишечнике (например, имеющих наследственные дефекты врожденного иммунитета или острую нейтропению), выявляется повышенная чувствительность к кишечным бактериальным инфекциям, часто приводящая к системной диссеминации заболевания.
Аналогично у специально выведенной линии мышей, имеющих мутации воспалительных регуляторов, также выявляется повышенная чувствительность к кишечным инфекциям. Представляет интерес тот факт, что мутации гена NOD2, предрасполагающие к болезни Крона, ведут к потере функции NOD2, причем дефектный NFkB-сигнал преобладает над гиперактивным. К тому же при исследовании у мышей в экспериментальной модели воспалительного заболевания кишечника блокада NFkB посредством трансгенной экспрессии нераспадающегося варианта IкВ в эпителиальных клетках приводит к более тяжелому течению заболевания по сравнению с контрольной группой.
Уменьшенный воспалительный сигнал может привести к избыточному росту бактерий или к гиперчувствительности к проапоптозным стимулам. Вполне вероятно, что невозможность активации воспалительных путей может снизить индукцию антиапоптозных, цитопротективных факторов. Таким образом, незрелость воспалительного ответа в онтогенетическом аспекте делает кишечник новорожденного ребенка уязвимым для апоптоза, возникающего вследствие действия стрессорных факторов внешней среды, избыточного роста микроорганизмов или гипоксии.
Очевидно, что здоровье организма хозяина зависит от баланса между излишней провоспалительной активацией (ведущей к повреждению тканей и клиническим последствиям) и ее дефицитом (что лишает слизистую оболочку защиты и/или провоцирует ее саморазрушение). Как указывалось ранее, в ответ на транзиторную гипоксию кишечника мыши, у которых отсутствовала активация NFkB в энтероцитах, реагировали избыточным апоптозом эпителия. Исследования с применением модели ЯНЭК у крыс показывают, что ранний апоптоз играет решающую роль в патогенезе ЯНЭК.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение in vivo гиперактивных воспалительных процессов, ведущих к выраженному воспалению или его дефициту, обусловливающему неконтролируемый рост бактерий или усиленный апоптоз. Выраженное воспаление или его дефицит могут иметь значение для различных клинических ситуаций либо определенных стадий патогенеза, что может приводить к патологическим повреждениям кишечника, поскольку уже начался и прогрессирует процесс разрушения эпителия (как, например, при ЯНЭК).
