Муковисцидоз — это нарушение транспорта электролитов в эпителиальных клетках. Частично данную патологию можно диагностировать по повышенному уровню хлоридов в потовой жидкости. Поскольку аномальный транспорт электролитов через эпителий является основой патологических изменений при муковисцидозе, были проведены идентификация и клонирование гена в составе 7-й хромосомы, кодирующего CFTR.
Доказано, что CFTR является не только субстратом для активации фосфорилирования хлоридного канала, но и фактически самим хлоридным каналом, регулируемым циклическим аденозинмонофосфатом. К настоящему времени установлено, что муковисцидоз связан примерно с 1000 мутациями гена CFTR, наиболее частой из которых является F508 (трехосновная делеция, замещающая фенилаланин на 508-м месте).
В США мутация F508 присутствует более чем у 90% больных муковисцидозом. Механизм, посредством которого мутации CFTR вызывают заболевание, включает сокращение (или отсутствие) синтеза CFTR, дефект созревания белка, преждевременный распад, нарушенную регуляцию функции CFTR, дефект хлоридной проводимости или повышенное разрушение CFTR.
Хотя муковисцидоз более известен по нарушению секреции хлоридов в потовых железах и дыхательных путях, дефектные формы CFTR также ответственны за сгущение панкреатического сока и секретов гепатобилиарной системы. Поражение гепатобилиарной системы является наиболее частой внелегочной причиной летального исхода при муковисцидозе.
У новорожденных заболевание может иметь острые проявления в виде холестатической желтухи, особенно в тех случаях, когда у ребенка отмечался мекониальный илеус. В норме CFTR располагается вдоль апикальной зоны цитоплазматических мембран эпителиальных клеток желчных путей; в гепатоцитах его нет. Апикальная локализация CFTR в клетках желчных путей помогает понять, каким образом хлоридные каналы, регулируемые CFTR, участвуют в нормальной секреции желчи.
К классическим проявлениям муковисцидоза относят мальабсорбцию у младенцев в сочетании с повышенной частотой возникновения инфекций дыхательных путей в детском и подростковом возрасте. У многих новорожденных заболевание проявляется кишечной непроходимостью вследствие мекониального илеуса. Лишь у некоторых детей заболевание манифестирует клиникой неонатального холестаза, напоминающего атрезию желчных протоков.
У детей старшего возраста иногда диагноз «цирроз» или «портальная гипертензия» предшествует установлению диагноза «муковисцидоз». Многим пациентам с тяжелым поражением печени вследствие нарушения оттока желчи и последующего развития билиарного цирроза необходима трансплантация печени. Кроме оперативного лечения (т.е. трансплантации печени) единственно возможным консервативным методом терапии является лечение урсодеоксихолевой кислотой, хотя действие препарата при прогрессировании заболевания печени остается неясным.
С открытием факта, что CFTR локализуется в расположенных в подслизистом пространстве железах и поверхностном эпителии, эти локусы могут быть важны в плане разработки в будущем методов таргетной генной терапии. Таким образом, есть основания надеяться, что респираторные проявления муковисцидоза могут быть предотвращены переносом или экспрессией нормальной кДНК CFTR на эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. Эти клетки желчных протоков могут быть исследованы путем применения аденовируса в качестве переносчика дефектного CFTR.
Данная потенциально превентивная терапия патологии печени, обусловленной муковисцидозом, с помощью генетически созданного CFTR в желчных протоках также дает возможность изучить и установить механизмы, ответственные за возникновение патологии гепатобилиарной системы у детей с муковисцидозом.
