Другой класс молекул, являющихся ключевыми факторами роста кишечника новорожденных, можно отнести к полипептидам, которые секретируются локально и влияют на рост и функции клеток посредством паракринного или аутокринного механизма. Некоторые из этих факторов роста присутствуют в крови, секрете ЖКТ и амниотической жидкости и могут действовать через эндокринный механизм (например, инсулиноподобный фактор роста I).
Более важно, однако, что многие из этих факторов роста присутствуют в грудном молоке и, возможно, влияют на рост кишечника новорожденных. Наиболее хорошо известен EGF, член семейства пептидов, включающего в себя трансформирующий фактор роста а, гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста, амфирегулин, эпирегулин, бетацеллюлин, нейрегулин. Большинство EGF семейства пептидов имеют трофическое влияние на кишечник.
Они стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз, а также модулируют ряд других физиологических функций, включая стимуляцию прорезывания зубов, уменьшение секреции желудочного сока, увеличение секреции слизи и кровотока в желудке, снижение скорости опорожнения желудка и увеличение транспорта натрия и глюкозы. Также было обнаружено влияние EGF на увеличение роста слизистой кишки, функциональную адаптацию после резекции кишки или полного парентерального питания, снижение заболеваемости ЯНЭК.
В последних работах показано, что концентрация EGF в слюне, сыворотке крови и моче у недоношенных детей, имеющих ЯНЭК, ниже, чем у здоровых. Показано, что гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста, другой член семейства EGF, снижает заболеваемость ЯНЭК у новорожденных крыс и риск повреждения кишечника в результате ишемии/реперфузии у взрослых крыс. Механизм, при котором эти два фактора роста защищают от ЯНЭК, заключается в стимуляции пролиферации клеток, восстановлении эпителиальных клеток и ингибировании апоптоза.
Энтеральное питание стимулирует гастроинтестинальную секрецию, в результате EGF выделяется слюнной и поджелудочной железой в просвет кишечника, где он и выполняет свою защитную роль. Многие исследования новорожденных животных показали, что назначение EGF энтерально улучшает рост и функциональное развитие кишечника. Эти результаты в сочетании с последними данными, полученными на трансгенных мышах, поддерживают мысль, что EGF, как локально продуцирующийся, так и поступающий в организм с молоком, влияет на рост и развитие кишечника новорожденных.
IGF семейства пептидов включают инсулин, IGF-I и IGF-II. Секреция инсулина в основном связана с поджелудочной железой, но IGF-I и IGF-II имеются во всем организме, включая кишечник. Вместе с тем в слизистой оболочке кишечника экспрессия IGF-I и IGF-II, скорее всего, локализована в субэпителиальных миофибробластных клетках, хотя эпителиальные клетки тоже могут продуцировать IGF-II. IGF-I также участвует в росте подслизистого и мышечного слоев кишечника. Наиболее высокий уровень IGF-I и IGF-II в кишечнике наблюдается во внутриутробном периоде и периоде новорожденности, а с возрастом снижается.
Инсулин и рецепторы IGF-I присутствуют в эпителиальных клетках, больше всего их на базолатеральной мембране, в отличие от апикальной, и больше в пролиферирующихся клетках крипт, чем в дифференцирующихся энтероцитах. IGF-I, по-видимому, стимулирует рост гладкомышечных клеток кишечника и предотвращает истончение подслизистого слоя у мышей, вызванное действием дексаметазона. Подавление выделения IGF-I может играть определенную роль в спонтанной перфорации подвздошной кишки у новорожденных с низкой массой тела, получивших при рождении дексаметазон. Многочисленные исследования показали, что системное назначение IGF или увеличение его экспрессии локально (как у трансгенных мышей) стимулирует рост и функцию кишечника у здоровых животных, а также в условиях ППП, резекции кишки, терапии дексаметазоном, сепсиса и лучевой терапии.
Некоторые исследования плодов и новорожденных животных, получавших перорально фармакологические дозы инсулина и IGF-I, установили стимуляцию роста кишки, дисахаридазной активности и транспорта глюкозы. Другие исследования показали лишь ограниченное воздействие на кишку в неонатальном периоде, что, возможно, свидетельствует о том, что перорально введенный IGF не имеет физиологического значения у новорожденных.
В тканях кишечника присутствуют VEGF, фактор роста гепатоцитов, фактор роста кератиноцитов, которые могут играть определенную роль в ангиогенезе, росте и восстановлении слизистой оболочки. Фактор роста эндотелия сосудов выделяется в тонкой кишке в эндотелии сосудов и тучных клетках. Рецептор для изоформы 165 аминокислоты VEGF (FLT-1) присутствует в клетках эпителия кишечника, но VEGF не стимулирует пролиферацию этих клеток.
Рецептор VEGF также был найден в колонии эндотелиальных клеток человека. VEGF также можно обнаружить в грудном молоке женщины, снижение его концентрации стимулирует лактацию. Роль VEGF в кишечнике остается неясной, но Anderson и соавт. показали, что меченый VEGF не абсорбировался из кишечника в системный кровоток, и предположили, что действие VEGF ограничено только кишечником. Было также показано, что VEGF увеличивает миграцию моноцитов, что, возможно, влияет на защитную роль для кишечника. В недавнем исследовании на мышах показано, что VEGF снижает скорость апоптоза клеток крипт, вызванного тотальной лучевой терапией. VEGF вовлекается в процессы ангиогенеза во время восстановления кишечника.
Фактор роста гепатоцитов выделяется мезенхимными, но не эпителиальными клетками, тогда как рецептор фактора роста гепатоцитов (c-met) находится в эпителиальных клетках и локализован на базолатеральной мембране. Исследования культуры кишечных эпителиальных клеток показали, что фактор роста гепатоцитов стимулирует клеточную пролиферацию, заживление ран, но уменьшает трансэпителиальное сопротивление. Фактор роста гепатоцитов найден в мононуклеарных клетках грудного молока женщин, участвует в оказании грудным молоком стимулирующего эффекта на пролиферацию клеток кишечника.
Исследования на крысах показали, что фактор роста гепатоцитов, назначаемый системно или перорально, увеличивает рост кишки и транспорт питательных веществ после массивной резекции тонкой кишки. Увеличение локальной экспрессии фактора роста кератиноцитов было обнаружено у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, а назначение фактора роста кератиноцитов улучшало репарацию слизистой у крыс после индукции у них колита. Исследования на мышах показали, что системное назначение фактора роста кератиноцитов предотвращало апоптоз в кишечнике у мышей, получающих ППП, и активировало адаптацию кишечника после массивной резекции тонкой кишки.
Тканевые факторы роста в грудном молоке и вырабатываемые локально в слизистой оболочке кишечника
1. Эпидермальный фактор роста:
- Рост клеток кишечника
- Стимуляция выработки ферментов ворсинками кишечника
- Стимуляция ангиогенеза
- Предупреждение развития ЯНЭК
2. Гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста:
- Увеличение пролиферации клеток в криптах
- Предотвращение апоптоза эпителиальных клеток
- Стимуляция выработки энзимов ворсинками кишечника
- Стимуляция ангиогенеза
- Предупреждение развития ЯНЭК
3. Инсулиноподобный фактор роста:
- Рост эпителиальных клеток
- Рост подслизистого слоя кишечника
- Рост гладких мышц кишечной стенки
- Повышение лактазной активности и транспорта глюкозы
4. Фактор роста эндотелия сосудов:
- Развитие сосудов и ангиогенез
- Защита организма хозяина/миграция моноцитов
5. Фактор роста кератиноцитов:
- Рост/пролиферация эпителиальных клеток
- Предотвращение апоптоза эпителиальных клеток
- Гиперплазия бокаловидных клеток
- Увеличение транспорта глюкозы
