Структура молекул HLA. Строение комплекса генов тканевой совместимости
Серологически определимые антигенные продукты локусов Н-2 и HLA представляют собой гликопротеиды, свободно плавающие на клеточной мембране, в которую они погружены своей гидрофобной частью (Snell е. а., 1976). Они состоят из двух полипептидов, один из которых (м. в. 45000) ответствен за антигенную активность всей молекулы. С этим полипептидом соединена полисахаридная цепь (м. в. 3300), вероятно, не влияющая на антигенные свойства. Другой полипептид (м. в. 11 600) идентичен микроглобулину и соединен с первым неко-валентной связью. По-видимому, на поверхности клетки эти молекулы представляют собой тетрамеры, состоящие из двух цепей каждого типа. Антигены 1а изучены меньше, их молекулярный вес около 30000, они не соединены с микроглобулином. На клеточной поверхности они перераспределяются независимо от Н-2К и H-2D.
Недавно получены данные о первичной структуре молекул серологически определимых антигенов: Н-2 и HLA (Terhorst е. а., 1976). Гомология между молекулами 11-2 и HLA составляет 44—67%. если судить по определенной к настоящему времени последовательности примерно 30 аминокислотных остатков ЫН2-конца молекулы. Гомология между молекулами Н-2К и H-2D очень высока и составляет 63—85%. С другой стороны, различия между природными аллельными формами гена Н-2К (а также H-2D) составляют 29—38%, в то время как в системе HLA — только 10%. Следовательно, встречающиеся в природе аллели этих генов являются результатом не одного, а нескольких последовательных мутационных событий, что сильно затрудняет их функциональный анализ.
Таким образом, в настоящее время имеются данные о тонкой генетической структуре главного комплекса, а также результаты биохимических исследований некоторых антигенов этого комплекса; известно также, что данный комплекс контролирует разнообразные признаки, перечисленные выше.
Главный комплекс генов тканевой совместимости — одна из наиболее изученных генетических систем у млекопитающих. Но, как это ни странно, неизвестно, какова же его первичная биологическая функция, поскольку ни один из упомянутых признаков не может рассматриваться в качестве таковой. Нет недостатка в умозрительных гипотезах, объясняющих функцию этого комплекса, но пока очень мало экспериментальных данных, приближающих нас к конкретному решению проблемы.
Точки зрения разных авторов часто диаметрально противоположны. Так, в свое время был выдвинут ставший популярным аргумент, что трансплантационные антигены существуют не для того, чтобы усложнять жизнь хирургам-трансплантологам, и поэтому несовместимость тканей не может быть естественной функцией этих антигенов (Thomas, 1959). Но недавно Клейн (Klein, 1977) подверг сомнению это предположение. Он заметил, что многие беспозвоночные животные ведут малоподвижный образ жизни при большой скученности особей, вследствие чего возникает опасность потери индивидуальности путем слияния тканей разных особей.
Клейн предположил, что у беспозвоночных животных есть генетический механизм, функция которого — защита индивидуальности отдельных особей (здесь он ссылается на: Burnet, 1970), и что это и есть система тканевой совместимости. Позвоночные животные более подвижны, и им не грозит потеря индивидуальности. Но обычно они живут дольше беспозвоночных, вследствие чего у них повышен риск появления уклоняющихся вариантов соматических клеток, способных к неконтролируемому росту и поэтому опасных для организма. Следовательно, позвоночным животным нужна специальная система надзора, способная распознавать и элиминировать измененные клетки. Для этого более всего подходит система тканевой совместимости, которая, как считает Клейн (Klein, 1977), у позвоночных животных переключилась на функцию надзора. Субобласти иммунного ответа, которые входят в состав главного комплекса, необходимы для защиты макроорганизма от атак патогенных микроорганизмов, как необходим для этого и гемолитический комплемент, некоторые компоненты которого также детерминированы главным комплексом.
Таким образом, главный комплекс контролирует целый набор компонентов иммунной системы организма, очевидно, имеющих важнейшее значение для его выживания. Но почему все эти гены наследуются вместе как единый блок, или комплекс, и сохраняются в виде сходных комплексов у таких эволюционно разобщенных видов, как, например, человек, мышь, курица и шпорцевая лягушка? Различные мнения по этой проблеме представлены в ряде публикаций (Silver, Hood, 1976; Егоров, 1977; Golze, 1977). Мы рассмотрим некоторые пути экспериментального решения вопроса о функции главного комплекса и его месте в системе иммунитета. Речь в основном пойдет о генах, контролирующих серологически определимые антигены мыши, М-2К и H-2D.
