Контроль дифференцировки стволовых клеток. Ускорение пролиферации стволовой клетки
Резкое повышение дифференцировки достигается прежде всего за счет ускорения пролиферации стволовых клеток. При стабильном кроветворении стволовые клетки пролиферируют медленно или вообще большая часть их находится в стадии покоя, вне клеточного цикла. При регенерации темп пролиферации стволовых клеток, или доля их, находящаяся в клеточном цикле, резко возрастает. Однако этого недостаточно для увеличения общего числа стволовых клеток.
Действительно, при стабильном кроветворении число стволовых клеток поддерживается постоянным. Это значит, что для стволовых клеток вероятность остаться стволовой клеткой (Р) из расчета на один генерационный цикл равна 0,5; в результате каждого деления в среднем на одну новообразованную стволовую клетку приходится одна ушедшая в дифференцировку стволовая клетка. Ясно, что если величина Р оставалась бы неизменной, то общее число стволовых клеток не могло бы увеличиваться.
Ускорение пролиферации привело бы только к повышению продукции зрелых клеток. Отсюда следует, что при снижении общего числа стволовых клеток регулируются два параметра— темп пролиферации стволовых клеток и вероятность для них остаться стволовой клеткой после митоза из расчета на один генерационный цикл.
Одна из наиболее интересных моделей регуляции пролиферации стволовых клеток (модель индуцирующего кроветворение микроокружения) основана на гипотезе, согласно которой пролиферация стволовых клеток происходит под влиянием специального индуктора, выделяемого микроокружением кроветворных клеток (Matioli е. а., 1973). Такие клетки равномерно распределены по кроветворным органам.
Выделяемый ими фактор нестоек и в среде не сохраняется или из среды не проникает в стволовые клетки. Поэтому передача фактора, его внутриклеточная микродиффузия, возможны только при прямом контакте «источника» со стволовой клеткой.
В результате возникает слабое взаимодействие таких двух клеток за счет стереохимической комплементарности между макромолекулярным комплексом на поверхности источника и стволовой клеткой.
Вторым следствием соединения стволовой клетки с источником является существенное повышение проницаемости мембран клеток в месте контакта, что облегчает микродиффузию фактора. Когда концентрация его внутри стволовой клетки превышает пороговый уровень, стволовая клетка делится с образованием двух новых стволовых клеток. Одна из них прямо контактирует с источником, другая — через первую стволовую клетку. Далее события повторяются, и от каждого источника стволовые клетки растут в виде ветви.
Чем дальше от источника находится стволовая клетка, тем меньше у нее шансов накопить индуктор в концентрации выше пороговой. Без фактора стволовые клетки через некоторое время подвергаются дифференцировке и, следовательно, выходят из отдела стволовых клеток. Вероятность самообновления определяется не только расстоянием стволовой клетки от источника, но и наличием других клеток. Так, скопление дифференцирующихся клеток может разорвать нить стволовых клеток, прекращая тем самым микродиффузию и дифференцируя стволовые клетки, расположенные за местом перерыва. Таким образом, в этой модели регуляция пролиферации и дифференцировки стволовых клеток осуществляется микроокружением, т. е. совокупностью локальных условий в микроучастке кроветворения, включая в эту совокупность и клеточные факторы, в частности число предшественников и более зрелых клеток, наличие популяции управляющих клеток стромального происхождения и т. д.
