Точная диагностика мышечного расстройства в детском возрасте является всего лишь второй стадией диагностического процесса. Более важным, особенно для врача, не специализирующегося на этой проблеме, является осознание того факта, что клиническая проблема, вероятно, вызвана именно мышечным расстройством. Часто правильный диагноз ставится через длительное время, уже после рождения второго пораженного ребенка сразу же за первым или даже при возникновении заболевания у более далеких родственников, и поэтому упускаются возможности получения консультаций соответствующих специалистов (Bushby et al., 1990).
Существует множество причин поздней постановки диагноза, и одна из основных — это разнообразие клинических проявлений мышечных расстройств. Мышечная слабость как основной симптом не всегда является первой жалобой и часто остается нераспознанной, маскируясь под нарушенную координацию, частые падения, неспособность к занятию спортом и утомляемость. Еще большие проблемы при диагностике возникают при доминировании таких разнообразных состояний, как задержка интеллектуального и языкового развития, дисморфические симптомы, ортопедическая патология, дыхательная недостаточность, боли в конечностях, остановка роста, и другие, потенциально не имеющие отношения к слабости. Парадоксально, но часто отмечается гипердиагностика мышечных расстройств в контексте других причин, таких, как заболевания центральной нервной системы и психогенные расстройства, и состояния, при которых мышечная сила снижается из-за боли или тяжелого системного заболевания.
Преимущественно проксимальная мышечная слабость, иногда с очень специфическим дифференцированным поражением мышц, симптом Говерса, отсутствие увеличения мышц, сниженный или отсутствующий коленные рефлексы, гипотония или миотония описаны в учениках, но этих теоретических знаний недостаточно для ранней диагностики мышечных расстройств, особенно в дошкольном возрасте. Традиционные методы обследования, применяющиеся у более старших детей, недостаточны.
Глубокое знание комплексов симптомов, под которыми может скрываться мышечная слабость, точное понимание возрастных двигательных паттернов и наличие времени для наблюдения функций—вот ключевые моменты ранней диагностики. Рано появляющийся симптом — поднимание ягодиц с последующим разгибанием в тазобедренных суставах не только при вставании с пола, но также и при вставании с низкого сидения. Непростая задача для врача—интерпретация двигательных паттернов в положении лежа или сидя у маленьких детей, включая качество и способность к преодолению силы тяжести. Вместе с общим осмотром иногда полезно мысленно или физически изолировать конечность с целью оценки локальной мышечной силы. К счастью, определение концентрации креатинкиназы дает некоторую, но, конечно, неполную, диагностическую информацию в случаях, когда клинически трудно сделать вывод о наличии мышечной слабости. Однако нормальный уровень не исключает мышечные заболевания, кроме тяжелых дистрофинопатий.
Наши знания о мышечных расстройствах определяются ходом исследований ДНК, и их прогресс ведет к описанию все новых синдромов, например врожденных и конечностно-поясной мышечной дистрофии, и более глубокому пониманию патофизиологических механизмов, например, при миотонических расстройствах. Любопытно, что, несмотря на все эти успехи, качественное клиническое обследование все еще остается краеугольным камнем в диагностике и лечении.
К сожалению, некоторые наиболее частые мышечные расстройства у детей, например дистрофинопатии, относятся к наиболее тяжелым детским расстройствам.
Прогрессирующие мышечные дистрофии — это группа семейно-наследственных заболеваний с манифестацией заболевания в раннем возрасте, поражением в большей степени проксимальных, нежели дистальных мышц, и часто — псевдогипертрофией мышц (Walton и Gardner-Medwin, 1981). Все мышечные дистрофии характеризуются общими патологическими чертами: некрозом волокон с признаками регенерации, например «расщеплением волокон», разветвленными гиалинизи-рованными волокнами, и смешением гипертрофированных и атрофичных волокон. Эти волокна распределены беспорядочно без образования групп аномально мелких волокон, также отсутствует селективное поражение специфических гистоэнзимологических типов волокон. Выражена, особенно на поздних стадиях, пролиферация коллагена и жировой ткани, за счет чего в основном и развивается псевдогипертрофия, отмечающаяся при некоторых мышечных дистрофиях (Fisher et al., 1988; Heckmatt et al., 1988).
При некоторых типах наблюдается поражение сердечной мышцы с дегенерацией миокарда и фиброзом. Гистологические изменения считаются результатом повторяющихся эпизодов некроза и регенерации миоцитов, вызванных разрушением клеточной мембраны миоцита. Необходимость выполнения диагностической биопсии мышцы при мышечных дистрофиях в настоящее время значительно уменьшилась, поскольку отмечена четкая корреляция между результатами анализа ДНК и клинической картиной. Гистологическая диагностика все еще необходима в случаях, когда на основании клинической картины невозможно поставить точный клинический диагноз, подтверждаемый исследованиями ДНК, или если результат этих исследований отрицательный.
Дистрофинопатии. До появления молекулярной биологии мышечная дистрофия Дюшенна (ДМД) и мышечная дистрофия Беккера (БМД) считались разными заболеваниями. В настоящее время они считаются клиническими проявлениями патологии одного и того же гена, дистрофина, кодирующего мышечный мембранный протеин дистрофии. Хотя в настоящее время для научных целей термином дистрофинопатия обозначают и ДМД, и мышечная дистрофия Беккера (БМД) (а также некоторые другие фенотипы), в клинической практике ДМБ и ДМД по-прежнему используются для обозначения тяжелой и легкой формы заболевания. У некоторых пациентов наблюдаются промежуточные формы заболевания.
а) Мышечная дистрофия Дюшенна (ДМД). ДМД — это медленно прогрессирующее расстройство, манифестирующее в раннем возрасте, наследуемое по Х-сцепленному рецессивному типу, с частотой примерно 1 на 3500 новорожденных мальчиков. Очень редко симптомы заболевания манифестируют в первый год жизни или у новорожденных (Breningstall et al., 1988). Задержка развития, затруднения при вставании с пола и при подъеме по лестнице и патологическая походка обычно являются первыми проявлениями болезни, развивающимися на втором году жизни.
При развернутой картине заболевания, слабость тазовых мышц вызывает классический симптом Говерса — пациент встает, упираясь в бедра. Мышечная слабость симметрична. Прогрессируют лордоз и походка вразвалку, может быть значительно выражена гипертрофия мышц икроножной области, и, реже, наружных широчайших и дельтовидных мышц. Иногда отмечается некоторая атрофия мышц.
У значительного числа больных мальчиков отмечается задержка интеллектуального или языкового развития, или и то и другое, так как основной симптом и мышечные симптомы при таком течении болезни могут оставаться незамеченными. Диагностику осложняет и то, что в дошкольном возрасте родители в большей степени отмечают приобретение новых двигательных навыков, чем их деградацию. Часто отмечается поздняя диагностика, и в обязательном порядке всем мальчикам с необъяснимой задержкой двигательного, интеллектуального или языкового развития, с необъяснимыми нарушениями походки, ходящим на носках, не начавшим ходить в возрасте 18 месяцев (50% случаев) должен выполняться анализ на концентрацию креатинкиназы (КК). Применение этого правила позволило диагностировать заболевание у многих мальчиков в значительно более младшем возрасте, нежели в среднем в 5 лет в предшествующие десятилетия. Нормальная концентрация КК исключает наличие мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера.
В школьном возрасте мышечная слабость неумолимо прогрессирует, иногда ускоряясь в периоды снижения физической активности в связи с сопутствующими заболеваниями и хирургическими операциями. Коленный рефлекс постепенно уменьшается, тогда как ахиллов рефлекс относительно сохранен. Натяжение ахиллова сухожилия вызывает усиление походки на носках и падения становятся все более значительной проблемой. В период, предшествующий потере способности к передвижению, обычно становятся значительными поведенческие нарушения. Пациенты с типичным ДМД становятся «прикованы» к инвалидному креслу в возрасте с 6 до 14 лет. Терапия кортикостероидами изменила средний возраст потери способности к самостоятельному передвижению с 10 лет на несколько лет позже. Некоторые пациенты с типичнейшей клинической картиной ДМД продолжают самостоятельно ходить и в возрасте старше 14 лет.
В ходе одного исследования (Hoffman et al., 1989) у таких «атипичных» пациентов был определен уровень дистрофина в мышечном биоптате, на основании чего они были отнесены к группе тяжелой формы мышечной дистрофии Беккера (БМД).
В фазе, когда больной уже не может передвигаться самостоятельно, мышечная слабость прогрессирует, но даже на поздних стадиях сохраняется способность к движениям дистальных отделов верхних конечностей, достаточных, чтобы управлять моторизированным инвалидным креслом. Развивающиеся контрактуры голеностопных, коленных, тазобедренных и локтевых суставов прогрессируют, но наибольший дискомфорт и нарушения дыхания вызывает прогрессирующий сколиоз. Дыхательная недостаточность развивается вследствие поражения дыхательной мускулатуры и, отчасти, сколиоза.
Субклиническое или клинически выраженное поражение сердца наблюдается примерно у 90% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (ДМД)/мышечной дистрофией Беккера (БМД). На ранних стадиях заболевания оно выявляется только на ЭКГ, но позже развиваются явные симптомы кардиомиопатии. Тем не менее, поражение сердца является причиной смерти только у 20% больных мышечной дистрофией Дюшенна (ДМД) и у 50% больных мышечной дистрофией Беккера (БМД). Дилятационная кардиомиопатия обычно проявляется застойной сердечной недостаточностью вследствие увеличения размера желудочков и нарушения их функции.
Дистрофия Дюшенна. Симптом Гувера.
Клиническое поражение гладкой мышечной ткани встречается редко. Barohn et al. (1988) наблюдали острую дилатацию желудка, парез мочевого пузыря и мегаколон у нескольких своих пациентов, чаще всего как позднее осложнение, хотя снижение моторной функции желудка отмечалось относительно часто. Запоры, часто вызванные малой подвижностью в фазе, когда больной уже не может передвигаться самостоятельно, могут создать серьезные проблемы при отсутствии своевременной диагностики и лечения.
Интеллектуальные нарушения во многих случаях значительно утяжеляют течение болезни. Мета-анализ 32 опубликованных исследований на данных 1224 пациентов выявил средний общий уровень IQ в 80,2 в диапазоне от 14 до 134 (Cotton et al., 2001); у 34,8% уровень IQ составил <70, тогда как у 5,9% он был >110. Более специфично то, что уровень вербального IQ был ниже, чем уровень практического IQ, средние значения составили 80,4 и 85,4 соответственно. Кривая распределения уровней IQ имеет форму одновершинной кривой нормального распределения Гаусса, и, следовательно, отражает общее снижение уровня IQ, а не селективное поражение в некоторых случаях, имеющих другие генетические причины. Отмечена выраженная конкордантность между уровнем интеллекта у пораженных сиблингов. Хотя вербальный IQ может с возрастом повышаться (Cotton et al., 2005), обычно требуется уделять внимание коррекции вероятной неспособности к чтению в раннем возрасте (Hendriksen и Vies, 2006). Единая патологическая основа интеллектуальных нарушений не найдена (Dubowitz и Crome, 1969; Jagadha и Becker, 1988), и роль дистрофина в головном мозге при когнитивных и других нарушениях не определена (Anderson et al., 2002). Отсутствует корреляция между тяжестью и длительностью мышечной слабости и непрогрессирующими когнитивными нарушениями.
Смерть вследствие кардио-респираторных нарушений наступает в большинстве случаев в течение второй или в начале третей декады жизни. Все более длительные сроки жизни отмечаются в связи с усовершенствованием методов лечения кардио-респираторных осложнений, но на срок жизни не влияет лечение собственно мышечная дистрофия Дюшенна (ДМД)-мышечная дистрофия Беккера (БМД). Более вероятно, что пациенты, у которых мышцы сильнее, умрут от кардиомиопатии, тогда как пациенты с более слабыми мускулами умирают от дыхательной недостаточности (Brooke et al., 1989).
Мышечная дистрофия Дюшенна (ДМД) редко, если вообще когда-либо, вызывает злокачественную гипертермию (Wedel, 1992), но могут развиваться менее тяжелые анестезиологические реакции с тахикардией, лихорадкой и подъемом уровня КК (Sethna et al., 1988).
б) Мышечная дистрофия Беккера (БМД). Дети с мышечной дистрофией Беккера (БМД) рождаются в три раза реже, чем с мышечная дистрофия Дюшенна (ДМД) (5,4 и 17,8 на 100000), но частота обоих заболеваний примерно одинакова из-за большей выживаемости (Bushby и Gardner-Medwin, 1993). БМД аллельна ДМД и является результатом делеции или другой аномалии гена дистрофина, вызывающей продукцию дистрофина меньшей и/или нормальной молекулярной массы и/или меньших количеств дистрофина (Hoffmann et al, 1988, 1989). Исследования ДНК показали, что делеция гена дистрофина выявляется в 50-60% случаев. Не выявлено корреляции между размером имеющейся делеции и тяжестью заболевания, так, некоторые огромные делеции сопровождаются легкой формой заболевания и наличием дистрофина, а небольшие делеции могут вызывать ДМД (Bushby и Gardner-Medwin, 1993; Bushby et al,. 1993; Comi et al., 1994).
В большинстве случаев БМД значительно отличается от мышечной дистрофии Дюшенна (ДМД) по таким признакам, как возраст начала, тяжесть и течение болезни. В соответствии с традиционным определением, больные с мышечной дистрофией Дюшенна (ДМД) становятся прикованными к инвалидному креслу в возрасте примерно 14 лет, тогда как пациенты с БМД сохраняют способность к самостоятельному передвижению в возрасте старше 14 лет и часто длительное время во взрослом возрасте. Заболевание манифестирует чаще всего между 5 и 10 годами, но может начаться раньше или позже. Встречаются пациенты с промежуточной по тяжести формой болезни, между фенотипами ДМД и БМД, при которых зависимость от инвалидного кресла наступает в возрасте между 13 и 16 годами. Нозологическое положение этих атипичных форм неопределенно (Dubowitz, 1995). Представляется, что у большинства из них имеется такая же делеция, как и у больных БМД (Medori et al., 1989). Уровень дистрофина у таких больных колеблется между 3% и 10%, тогда как у больных с БМД он обычно превышает 20% (Hoffmann et al., 1989). При ДМД дистрофии обычно отсутствует.
Манифестирующие клинические признаки такие же, как и при мышечной дистрофии Дюшенна (ДМД), но обычно они менее выражены и развиваются позже. Частый симптом — мышечные судороги. Атипичные проявления могут включать в себя миалгию и мышечные судороги при физических упражнениях (Gospe et al., 1989; Mastaglia и Laing, 1996; Samaha и Quinlan, 1996; Sanchez-Arjona et al., 2006), непереносимость физических нагрузок и миоглобинурию (Doriguzzi et al., 1993), кардиомиопатию (Yazawa et al, 1987; de Visser et al., 1992; Melacini et al., 1996) и интеллектуальные нарушения и аутизм (North et al., 1996). Некоторые случаи семейной гиперкреатинкиназемии могут быть вариантами БМД. Интеллектуальные функции вариабельны; некоторые пациенты интеллектуально нормальны, хотя в некоторых случаях, особенно имеющих делецию экзонов 48 и 49, может быть относительно низкий уровень IQ (Bushby et al., 1993). Миопатия квадрицепсов, которая изредка манифестирует в детстве мышечной слабостью и сужением преимущественно четырехглавых мышц, вероятно, является атипичным проявлением БМД (Sunohata et al., 1990).
