Реализация патологического действия мутации на клеточном уровне при доминантных атаксиях связана с нарушением полиглутаминопосредованных межмолекулярных связей в ткани мозга и формированием внутриядерных включений в дегенерирующих нейронах.
При большинстве рассматриваемых форм аутосомно-доминантных атаксий наблюдается ряд «классических» клинико-генетических характеристик, свойственных и другим заболеваниям с динамическими мутациями. К таким характерным для доминантных атаксий особенностям относятся:
а) обратная корреляция между числом триплетов в мутаитном аллеле и возрастом манифестации симптомов болезни;
б) прямая взаимосвязь между степенью экспансии повторов и тяжестью клинических проявлений (у больных с большим числом тринуклеотидных повторов в соответствующем гене наблюдается тенденция к развитию наиболее «злокачественных» форм заболевания с быстрым прогрессированием и присоединением ряда дополнительных симптомов);
в) феномен антиципации (утяжеление клиники в ряду поколений). Прямое доказательство существования «промежуточных» аллелей было представлено, в частности, для СЦА7 [Stevanin G. et al., l998;GiuntiP. etal., 1999].
Механизм генетической нестабильности мутантного аллеля при аутосомно-доминантных атаксиях имеет особую природу. Показано, что у больных СЦА1 и СЦА2 мутантный ген содержит непрерывный (CAG) -повтор, тогда как нормальные аллели генов прерываются отдельными вставками других триплетов [Chung M. ct al., 1993; Sanpci К. et al., 1996]; предполагается, что )ти вставки служат стабилизирующим фактором, утрата которого с образованием непрерывной тандемпой конфигурации ведет к появлению генетически нестабильного мутантного аллеля [Zoghbi H., 1996]. Учитывая несомненное клинико-генетическое сходство аутосомно-доминантных атаксий, а также наличие антиципации при СЦА4, СЦА5, СЦА11 и СЦА14, многими авторами высказывалось предположение о том, что данные формы атаксий с неизвестными пока генами также обусловлены динамической экспансией тандемных CAG-содержащих или иных тринуклеотидных повторов [Flanigan К. ct al., 1996; Zoghbi H., 1996; Klockgether Т., Dichgans J., 1997; Worth P. etal., 1999].
Белковые продукты генов аутосомно-доминантных атаксий получили обозначения «атаксин-1», «атаксин-2» и т.д.. Их нормальная функция в клетке не установлена. Исключение составляют формы СЦА6, СЦА12 и СЦА17, продукты генов которых являются, соответственно, альфаА-субъединицей потенциалзависимого кальциевого канала [Zhuchenko О. et al., 1997], регуляторной субъединицей белковой фосфатазы РР2А [Holmes S. et al., 1999] и фактором транскрипции ТВР [Nakamura К. et al, 2001].
Степень экспансии тринуклеотидных повторов наиболее выражена при СЦА7; эта же форма характеризуется чрезвычайно высокой нестабильностью мутантного аллеля при передаче гена в следующее поколение. Описаны (при отцовской передаче мутации) крайне тяжелые врожденные случаи СЦА7 с гибелью больных в течение первых нескольких месяцев жизни, обусловленные экстремальной экспансией CAG-повторов до 250-300 копий [Benton С. et al, 1998; Johansson J. et al., 1998]. С другой стороны, патологические аллели гена а1А-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4), ответственные за развитие СЦА6, генетически весьма стабильны и характеризуются наименьшим среди всех «полиглутаминовых» заболеваний порогом числа тандемных повторов, приводящим к болезни.
Генетические характеристики мутантных аллелей у больных СЦА1, СЦА2, СЦАЗ, СЦА12, СЦА17 и ДРПЛА являются в значительной степени сходными. Интересно отметить, что в описанных редчайших случаях гомозигогности по мутациям СЦА1 и СЦА6 клиническая картина болезни не отличалась от обычных случаев, обусловленных экспансией CAG в одном аллеле гена [Goldfarb L. etal., 1996;MatsuyamaZ. et al., 1997]; в то же время, у гомозигот по мутации СЦАЗ двойная доза мутантного гена характеризовалась «аддитивным» эффектом и приводила к более раннему и более неблагоприятному варианту заболевания [Lang A. et al., 1994; Kawakami H. et al., 1995].
