Местное действие алкилирующих соединений. Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений
Различают местное, рефлекторное и общерезорбтивное действие алкилирующих соединений. При количественной оценке местного и рефлекторного действия обычно используют концентрационные характеристики токсического действия. Общерезорбтивное действие оценивают, как правило, величинами токсических доз (при относительно коротких экспозициях — минуты, десятки минут).
Местное действие алкилирующих соединений проявляется в развитии патологических процессов в местах их нанесения (аппликация). При этом типичны поражения ипритом кожи, слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей.
Эпидермис кожи человека — сложная биомембрана гетерогенного строения. Гидратированные волокна альфа-спиралей белка кератина чередуются с липидным матриксом эпидермиса. Вещества, хорошо растворяющиеся в липидах (иприты и др.), быстро (минуты) поступают в верхние слои эпидермиса и сальные железы. Накопление вещества в базальных клетках проходит медленнее.
В соответствии с законом Фика скорость поступления них зависит от концентрации вещества в эпидермисе и степени сродства вещества к структурным элементам рогового слоя эпидермиса человека, что в общем виде пропорционально коэффициенту распределения вещества в системе липид — вода (lg P по подходам Ганга). В этом отношении наибольшую опасность представляют случаи, когда липидофильные алкилирующие соединения попадают на значительную площадь кожи и в большом количестве. По мере поступления вещества в базальные клетки эпидермиса происходит их поражение.
Иприты и их аналоги ингибируют ферменты углеводного обмена (гексокиназу, НАД и др.), блокируя гликолиз и процессы тканевого дыхания в клетках, вызывают мутации хромосом ядер базальных клеток, нарушая их митозы. Клетки базального слоя эпидермиса кожи гибнут. Гибнут также клетки эндотелия кровеносных капилляров эпидермиса под базальной мембраной. Жидкая часть крови (плазма) поступает в пространство между базальным и роговым слоем, на коже образуются "пузыри", характерные для действия ипритов и других алкилирующих соединений' на кожу человека.
Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений
Иприты и другие алкилирующие соединения поступают в ткани внутренних органов с кровью через органы дыхания, кожу, слизистые оболочки глаз, верхних дыхательных путей и ЖКТ. Наибольшую опасность представляет поступление ОВ через органы дыхания ингаляционным путем.
При поступлении паров и мелкодисперсного аэрозоля (частицы размером 5—10 мкм и менее) в органы дыхания алкилирующие соединения проникают через стенки альвеол на большой поверхности («70—100 м2) и быстро поступают в кровь через легочные капилляры. С артериальной кровью вещество в доли секунд поступает в сердце, а затем в ткани внутренних органов.
При проникновении в клетки тканей внутренних органов иприты и другие алкилирующие соединения нарушают процессы тканевого дыхания (ингибируя гексокиназу и другие ферменты углеводного обмена) и вызывают нарушение генетического аппарата клеток.
Клетки, подвергшиеся воздействию ипритов и других алкилирующих соединений, оказывающих мутагенное действие, имеют системы защиты генетического аппарата на молекулярном уровне в виде так называемых репарационных процессов. В ходе этих процессов, направленных на восстановление первичного генетического материала, "специфические" ферменты (они разные в клетках различных организмов) вырезают "поврежденные" фрагменты и восстанавливают структуру ДНК и РНК. Это требует определенного времени.
Если скорость репарационных процессов оказывается меньше скорости деления клеток, то возникшие мутации приводят к тяжелым последствиям. Клетка с поврежденным генетическим аппаратом не может делиться либо дочерние клетки становятся нежизнеспособными. Вот почему при общерезорбтивном действии ипритов и других алкилирующих соединений в первую очередь страдают клетки тех тканей и органов.
Вместе с тем способность аналогов ипритов и других алкилирующих соединений вызывать хромосомные мутации и гибель быстроделящихся клеток используют химики и фармакологи при создании противоопухолевых препаратов.
Наиболее типичными представителями алкилирующих соединений являются иприты, применяемые в качестве боевых отравляющих веществ.
