Острая токсичность различных карбаматов варьирует от высокотоксичных до слаботоксичных и практически нетоксичных. Для крыс LD50 составляет от менее 1 до 100 и 1000 мг/кг массы тела. Для некоторых метилсодержащих карбаматов величина LD50 в 20 раз выше, чем эффективная доза. Это означает, что ранние симптомы отравления могут проявляться до абсорбции летальной дозы.
Нафтиловые (севин и др.) и крезиловые (дикрезил и др.) эфиры метилкарбаминовой кислоты менее токсичны для теплокровных животных, чем производные метил- и диметилкарбаминовых кислот, в молекуле которых содержатся гетероциклические радикалы (пиролан и др).
Острая, дермальная токсичность карбаматов характеризовалась в основном слабой и средней выраженностью. Исключение составил высокоопасный препарат алдикарб.
Карбаматы легко проникают через неповрежденную кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути и пищеварительный тракт. Как правило, метаболиты менее токсичны по сравнению с исходным карбаматом. Инсектициды - производные метил- и диметилкарбаминовой кислоты - подвергаются окислению либо гидролизуются и выводятся из организма в виде парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Первый этап метаболизма карбаматов — гидролиз с переходом в карбаминовую кислоту, которая распадается на двуокись углерода (С02) и соответствующие амины.
N-метиловые карбаматы проходят через изоционаты сразу, в то время как гидролизе N-диметиловых соединений промежуточный продукт вместе с ионом гидроксила образует спирт и N-диметилзамещенную кислоту.
Реакции окисления (при участии оксидаз смешанной функции) включают гидроксилирование ароматического кольца, О-деалкилирование, N-метилгидроксилирование, N-диалкилирование, окисление алифатических групп в цепи, сульфоксидацию в соответствующие сульфоны. Конъюгирование в организме млекопитающих приводит к образованию О- и N-глюкуронидов, сульфатов и производных меркаптуровой кислоты.
Производные карбаминовой кислоты слабо аккумулируются в тканях животных. Остатки карбаматов определяются в печени, почках, мозге, жировых и мышечных тканях. Период полураспада в организме крыс составляет 3—8 ч. Выделяются в основном с мочой и фекалиями.
Алкилирующие соединения
Алкилированием в органической химии называют реакции, сопровождающиеся введением алкильного радикала в структуру нуклеофильных реагентов. К последним относят амины, меркаптаны, спирты, нуклеиновые основания и другие соединения.
Типичными алкилирующими соединениями являются галоидные алкилы (йодистый метил, бромистый метил и др.), реакцию которых с нуклеофильными реагентами, например с меркаптанами и аминами, описывают уравнениями 1 и 2:
RX + HSR6' -> RSR + ХН. (1)
RX + H2NR' -> RNH-R + ХН, (2)
Реакционная способность олефинов зависит от электронного и пространственного влияния заместителей у атомов углерода, находящихся в сопряжении с кратными связями. Индукционные и мезомерные эффекты заместителей у атомов углерода в олефинах влияют на степень поляризации кратных связей, что определяет реакционную способность соединений и механизмы реакции. Этим можно объяснить, почему "несимметричные" алкены, как правило, более реакционноспособны, чем их симметричные аналоги. Например, изобутилен более реакционноспособен по отношению к нуклеофильным реагентам, чем бутен-2 (симметричный изомер). Природа заместителей также влияет на направление атаки нуклеофила и состав продуктов реакции. Так, при реакции изобутилена с нуклеофильным реагентом, имеющим подвижный атом водорода (H-Nu), нуклеофильная группа присоединяется к наиболее гидрированному атому углерода (правило Марковникова).
Аналогично реакции с акролеином (уравнение 5) реакция нуклеофильного реагента с перфторизобутиленом (ПФИ) также проходит "против" правила Марковникова.
Приведенные примеры свидетельствуют о значимости понимания механизмов и скоростей реакций алкилирующих соединений с нуклеофильными реагентами. В соответствии с этими представлениями становится понятным, почему ПФИ обладает высокой реакционной способностью по отношению к нуклеофильным группам биомишеней и высокой физиологической активностью при ингаляции (LQ50 — 1,5 мг-мин/л).
К алкилирующим агентам относятся также соединения, содержащие активированные кратные связи, в частности раздражающие вещества, такие как акролеин, хлорацетофенон, вещества "CS", "CR" и др.
В указанных выше реакциях в качестве нуклеофильных реагентов использовались соединения, содержащие подвижный атом водорода. В таких случаях реакции алкилирования формально можно рассматривать как реакции замещения атома водорода в нуклеофильном реагенте на алкильный радикал.
Подобные реакции возможны при алкилировании нуклеиновых основаии ипритами и другими алкилирующими агентами, что является причиной мутаций.
В организме эти реакции, катализирующиеся ферментами из класса трансфераз, играют важную роль при защите организма от чужеродных веществ в результате образования ониевых соединений, растворимых в воде.