Метгемоглобинобразователи и серосодержание вещества. Иммунитет при воздействии метгемоглобинобразователей
Об активном вмешательстве метгемоглобинобразователей в обмен серосодержащих соединений, судя по данным обширных экспериментальных исследований, свидетельствует снижение уровня свободных SH-групп крови под влиянием большинства (в 34 случаях из 43) производных анилина и нитробензола. При этом особо характерен такой сдвиг при воздействии веществ с выраженными гемотоксическими свойствами, что подтверждает его специфичность. Еще одним доводом в пользу этого является избирательность блокады SH-групп именно цельной крови, т.е. эритроцитов, при сохранности их в сыворотке. Механизм подавления тиоловых структур в эритроцитах может быть различным, а именно за счет инактивации SH-групп глобина, цитоплазмы эритроцитов и, наконец, их мембраны. Однако в любом случае такой сдвиг свидетельствует о нарушении стабильности эритроцитарных структур.
В ряде случаев блокаду SH-групп крови можно расценить как предупреждение об угрозе окисления гемоглобина в метгемоглобин, хотя угроза эта не всегда реализуется, как это прослежено на примере производных нитроанилина. Следовательно, тиоловые системы эритроцитов способны неопределенно долго ограждать гемоглобин от действия окислителей. Содержание восстановленного глютатиона (Г-SH) в условиях повторного воздействия метгемоглобинобразователей в эксперименте в большинстве случаев возрастает в 1,5—2 раза сравнительно с контролем. Это весьма существенно, если учесть, что именно Г-SH в наибольшей мере обеспечивает защиту эритроцитов от гемолизирующих и окисляющих агентов, а также активизирует фермент гемсинтетазу. Скорее всего в случае воздействия нитро-аминосоединений механизм повышения уровня Г-SH может быть связан с ростом активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ФДГ), который характерен для регенераторной анемии любого происхождения.
Как известно, рост активности Г-6ФДГ сопровождается усиленным превращением глюкозо-6-фосфата в фосфоглюконовую кислоту, в процессе которого генерируется избыток НАДФН. Водород последнего расходуется в первую очередь на восстановление окисленной формы глютатиона (Г-S-S-Г) в Г-SH. Это полностью согласуется с данными о более интенсивной продукции глютатиона молодыми формами эритроцитов по сравнению со зрелыми. Еще одним механизмом образования избытка Г-SH может служить угнетение фермента глютатионпероксидазы, катализирующей сопряженный процесс окисления Г-SH и восстановление эндогенной перекиси водорода в эритроцитах. Косвенным подтверждением этому является, во-первых, сульфгемоглобинемия, источником которой, по утверждению G.R.Frendo (1970) и Fh.Tursz (1974), служит Г-SH при условии угнетения глютатионпероксидазы, а во-вторых, тельца Гейнца, образующиеся в результате преципитации Г-SH.
Угнетение глютатионпероксидазы на фоне метгемоглобинемии представляется вполне реальным, если учесть присущую метгемоглобину пероксидазную активность и возможное ингибирование в таком случае глютатионпероксидазы по закону конкурентных взаимоотношений. И наконец, прирост Г-SH в присутствии метгемоглобина может быть обусловлен высвобождением его из формы, связанной с гемоглобином (всего такая форма составляет 1/5-1/8 от общего содержания Г-SH в эритроцитах) по аналогии с разрывом такой связи в случае НbСО. Наряду с описанными выше патогномоничными для хронической интоксикации метгемоглобинобразователями из класса аминов и нитросоединений ряда бензола изменениями красной крови при их профессиональном воздействии, а также изменениями биохимического состава крови, достаточно четко прослеживаются и неспецифические изменения со стороны белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, а также ускорения СОЭ.
В то же время, по данным Н.М.Василенко, полученным на крысах, из 43 веществ, изученных по этому признаку, только в половине случаев отмечен лейкоцитоз. Не исключено, что такая неоднозначность результатов объясняется лимфоидным типом кроветворения у крыс, неадекватным таковому у человека.
Возможны изменения иммунологической реактивности, в основном по типу ее угнетения, в виде падения фагоцитарной способности нейтрофилов, что прослежено на примере моно- и динитротолуолов, но особенно четко при воздействии нитроанилинов. Наблюдаются также разнонаправленные изменения таких показателей, как фагоцитарное число и фагоцитарный индекс при длительном воздействии метгемоглобинобразователей, что согласуется с фазовостью проявления симптомов интоксикации. Известны результаты специальных исследований по оценке влияния ароматических нитро- и аминосоединений (испытано 42 вещества) на процесс гемокоагуляции. Они свидетельствуют о высокой чувствительности такого интегрального показателя гемокоагуляции, как время свертывания. Выявлено достаточно закономерное укорочение времени свертывания крови и гораздо реже удлинение его (ди- и тринитротолуол).
Укорочение времени свертывания крови скорее всего служит неспецифическим сдвигом, поскольку он может быть обусловлен, с одной стороны, изменением константных условий, которые требуются для любых ферментативных реакций, в том числе и такого сложного ферментативного процесса, как гемокоагуляция, за счет присутствия в крови чужеродных соединений (как исходных веществ, так и их метаболитов). С другой стороны, причину ускорения времени свертывания крови можно усматривать в усилении синтеза ферментных белков (к которым относятся и факторы гемокоагуляции) печенью, по механизму индукции этого процесса химическими веществами. Если речь идет об удлинении времени свертывания под влиянием ди- и тринитротолуола, то его можно объяснить их общеизвестными гепатотоксическими свойствами с угнетением ферментобразовательной функции печени.
