Генодерматозы - о заболеваниях с клиническими примерами
Известно более сотни генетических синдромов с системными проявлениями, которые называются генодерматозами. Среди них нарушения пигментации (альбинизм), ороговения (ихтиозы и болезнь Дарье), васкуляризации (синдром Стерджа-Вебера), метаболизма порфирина, а также другие расстройства метаболизма (фенилкетонурия), заболевания соединительной ткани (синдром Элерса-Данлоса) и иммунной системы (синдром Вискотта-Олдрича). Специальные руководства по дерматологии посвящены исключительно генодерматозам. Цель данной статьи на сайте - дать представление об этих синдромах и проиллюстрировать некоторые генодерматозы на примере нарушений ороговения - болезни Дарье и ихтиоза.
а) Пример из истории болезни. 45-летний темнокожий мужчина обратился к врачу по поводу жирных чешуек на лице и обширных очагов поражения на груди и спине. Биопсия подтвердила диагноз болезни Дарье. Мать пациента страдает более легкой формой этого заболевания, а у сестры оно выражено в большей степени. У его брата отмечаются аналогичные изменения ногтей, однако поражение кожи наблюдается только за ушными раковинами. Пациент страдает этим заболеванием всю свою жизнь, чувствуя себя исключенным из нормальной социальной среды из-за внешности и неприятного запаха, исходящего от тела. Он подвержен депрессии и использует различные лекарственные препараты для облегчения боли. Местные стероиды помогли уменьшить зуд и шелушение, но пациент настроен на более эффективное лечение. Стоимость системных ретиноидов слишком высока, поэтому он подал заявление на получение материальной помощи для покупки ацитретина.
(А) Жирные гиперкератотические гиперпигментированные папулы и бляшки с чешуйками с типичной себорейной локализацией на лице, шее и груди у пациента с болезнью Дарье.
(Б) Два брата и сестра с болезнью Дарье. У брата слева и сестры наблюдается развернутая картина заболевания. Лицо женщины очистилось через три месяца приема ацитретина. У брата справа отмечаются такие же изменения ногтей, как у сестры, но кожа поражена только за ушными раковинами
Папулы и бляшки на спине, шее, ушных раковинах и волосистой части кожи головы у пациента с болезнью Дарье, представленного на рисунке выше. Воздействие солнца и тепла ухудшают течение заболевания
б) Эпидемиология:
• Распространенность болезни Дарье (фолликулярного дискератоза) - от 1:30000 до 1:100000 человек. Мужчины и женщины подвержены заболеванию в равной степени. Клинические симптомы заболевания возникают в пубертатном периоде.
• Распространенность ихтиоза, сцепленного с Х-хромосомой, составляет от 1:2000 до 1:6000 мужчин. Очаги обычно появляются в первые 1-2 месяца жизни.
в) Этиология и патофизиология:
• Болезнь Дарье обусловлена аномалией кальциевого насоса сакроплазматического/эндоплазматического ретикулума, SERCA 2, возникающей в результате мутации в гене АТР2А2. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к нарушению эпидермальной дифференцировки.
• Сцепленный с Х-хромосомой ихтиоз вызван делеци-ей гена стеролсульфатазы, которая приводит к ретенции кератиноцитов, препятствуя деградации демсо-сомы. Наследуется по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу.
г) Диагноз:
• Болезнь Дарье:
о Клинические признаки. Жирные гиперкератотические желтовато-коричневые папулы с типичной себорейной локализацией. На ступнях могут наблюдаться гиперкератотические бляшки. На ладонях возникают углубления или кератотические папулы, а на ногтях- V-образные зазубрины и чередующиеся красно-белые продольные полосы. Кератотические папулы имеют резкий неприятный запах, мешающий нормальной социальной адаптации.
о Типичное распределение. Очаги поражают кожу в типичных областях себорейной локализации (лицо, ушные раковины, волосистая часть кожи головы, верхняя часть груди и спины, паховая область). На ранних стадиях, при легком течении или после лечения поражение может наблюдаться только в области ушных раковин. Поражение ногтей также имеет характерные признаки.
о Лабораторные исследования. При биопсии кожи выявляется характерная гистопатологическая картина. Можно провести тест на мутацию гена АТР2А2.
• Х-сцепленный ихтиоз:
о Клинические признаки. Плотно прилегающие коричневые чешуйки с типичной, описанной ниже локализацией. У таких пациентов отмечается помутнение роговицы на десцеметовой мембране задней капсулы хрусталика, которое не влияет на их зрение. Такие пациенты чаще страдают крипторхидизмом и подвержены повышенному риску рака яичек, независимо от риска, связанного только с крипторхизмом. У больных женщин часто выполняется кесарево сечение, поскольку дефицит сульфатазы плаценты приводит к слабости родовой деятельности.
о Проявлением Х-сцепленного ихтиоза может служить плотно натянутая кожа на пальцах кистей.
о Типичное распределение. Поражается большая часть поверхности тела, за исключением сгибательных поверхностей, лица, ладоней и подошв. Характерные признаки, резко выраженные на коже шеи, создают типичную картину «грязной шеи».
о Лабораторные исследования. Повышение уровня стеролсульфатазы в сыворотке. Можно также измерить активность стеролсульфатазы.
Жирные гиперкератототические шелушащиеся папулы на лице у 44-летней женщины с болезнью Дарье (сестры пациента, представленного на рисунке выше) до приема ацитретина. Женщина вынуждена носить парик, чтобы скрыть алопецию и бляшки на волосистой части кожи головы
Крупный план гиперкератотических шелушащихся бляшек на лбу, волосистой части кожи головы и ушных раковинах у 44-летней женщины (сестры пациента, представленного на рисунке выше) с болезнью Дарье до приема ацитретина. Обратите внимание на себорейную локализацию фолликулярного кератоза
Толстые гиперкератотические бляшки на пятке у женщины с болезнью Дарье, представленной на рисунке выше
Типичные признаки поражения ногтей при болезни Дарье с продольными полосами и расщеплением ногтевой пластинки
V-образная зазубрина на свободном крае ногтевой пластинки - патогномоничный признак поражения ногтей при болезни Дарье
Выраженные чешуйки, напоминающие «рыбью чешую» при ихтиозе, сцепленным с Х-хромосомой
Ихтиоз у мальчика со свободными от высыпаний сгибательными участками кожи руки
Перепонки между пальцами у представленного мужчины, являющиеся проявлением Х-сцепленного ихтиоза
е) Дифференциальная диагностика:
• Болезнь Дарье:
о Болезнь Хейли-Хейли также является генодерматозом, характеризующимся очагами в виде покрытых корками эрозий и вялых пузырей, которые расположены в интертригинозных зонах, в отличие от жирных кератотических папул с себорейной локализацией при болезни Дарье.
о Болезнь Гровера развивается спорадически на туловище у людей старшего возраста в виде многочисленных мелких экзантематозных гиперкерато-тических зудящих папул красновато-коричневого цвета. Такие папулы обычно возникают вследствие гипергидроза или окклюзии.
о Себорейный дерматит, как правило, проявляется эритематозными пятнистыми и тонкими папулезными бляшками с желтыми жирными чешуйками на волосистой части кожи головы, в центре лица и на груди. Заболевание редко протекает так же тяжело, как болезнь Дарье.
• Х-сцепленный ихтиоз:
о Вульгарный ихтиоз - относительно распространенное заболевание (примерно один случай на 250 человек), характеризующееся появлением прилегающих тонких чешуек, распределение которых напоминает распределение чешуек при X-сцепленном ихтиозе, однако сами чешуйки значительно светлее. У таких пациентов часто отмечается гиперлинейность ладоней, волосяной кератоз и атопический дерматит, которые обычно не наблюдаются при Х-сцепленном ихтиозе.
о Ламеллярный ихтиоз - более редкое и тяжелое заболевание с пластинчатым шелушением, поражающее большую часть поверхности тела, включая лицо и разгибательные поверхности. При рождении у таких пациентов обычно отмечается тонкая прозрачная оболочка («коллоидный плод»).
о Для астеатотической экземы характерна сухая кожа, имеющая вид «растрескавшегося русла реки» или «треснувшего фарфора», обычно с поражением голеней. В сочетании с трещинами могут отмечаться эритема и серозный экссудат. Как правило, появляется зимой и улучшается в остальное время года, в связи с чем известна также как «зимний зуд» или «eczema craquele».
о Ксероз - сухая шелушатцаяся кожа без явных признаков воспаления чаще всего наблюдается на ногах. Очень распространенное явление в отличие от любой формы ихтиоза.
ж) Лечение генодерматозов:
• Болезнь Дарье настолько редкое заболевание, что рандомизированные клинические исследования с группами контроля, которыми можно было бы руководствоваться при лечении, отсутствуют.
• Резкий неприятный запах, сопровождающий это заболевание, часто отрицательно влияет на качество жизни пациента, поэтому необходимо лечение. При легкой и умеренной форме заболевания пациенту рекомендуется избегать провоцирующих факторов (солнечного света, жары и окклюзии) и назначаются местные препараты, однако тяжелые формы необходимо лечить системными ретиноидами:
о У некоторых пациентов эффективны местные ретиноиды (адапален, третиноин или тазаротен), однако раздражение кожи ограничивает применение этих препаратов. Адапален может быть эффективен при локализованных формах заболевания. При беременности любые ретиноиды противопоказаны, о Некоторый эффект оказывают местные стероиды. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, на лице, в паховой й подмышечной областях применяются местные стероиды низкой фармакологической активности.
о Системные ретиноиды (ацитретин или изотретиноин) - самое эффективное средство лечения. Они должны назначаться врачом, имеющим опыт применения таких лекарственных препаратов. При приеме системных ретиноидов требуется тщательный контроль и отбор пациентов, поскольку эти препараты обладают тератогенными свойствами (категория X) и могут вызывать гиперлипидемию, гипертриглицеринемию, сухость слизистых оболочек, алопецию, гепатотоксичность и нередко нарушения настроения. Женщинам следует предохраняться от беременности не менее одного месяца после окончания приема изотретиноина и, по меньшей мере, три года после окончания приема ацитретина.
о При обострениях заболевания может применяться циклоспорин, однако этот препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт его применения. Препарат назначается временно, кроме того, требуется постоянное наблюдение для исключения гипертензии и гепатотоксичности. Препарат ме-таболизируется системой цитохрома Р45043А4 и взаимодействует со многими лекарственными веществами.
о Лазеры, лучевая, фотодинамическая и генная терапия - новые методы лечения, которые в настоящее время еще изучаются.
• X-сцепленный ихтиоз - редкое заболевание, и его лечение в основном опирается на опыт экспертов, а не на исследования с большим количеством участников: о Главным терапевтическим направлением является частое применение эмолентов, гумектантов и кератинолитиков. Существует множество рецептурных и безрецептурных препаратов, содержащих пропиленгликоль, мочевину или молочную кислоту. Продукты салициловой кислоты должны применяться на ограниченных участках поверхности тела, поскольку у некоторых пациентов системная абсорбция приводила к салицилатовой токсичности, о Могут применяться местные ретиноиды, системные прапараты назначаются редко, о Если отмечаются помутнения роговицы или аномалии яичек требуется консультация офтальмолога и уролога.
о Изучалась эффективность генной терапии, которая пока не стала значимым методом лечения.
ж) Рекомендации пациентам от лечащего врача:
• Болезнь Дарье:
о Пациентам рекомендуется избегать прямого солнечного излучения, жары, эффекта окклюзии, а также контактов с лицами, инфицированными вирусом простого герпеса или опоясывающего лишая.
о Необходимо следить за признаками вторичной кожной бактериальной или вирусной инфекции.
• Х-сцепленный ихтиоз:
о Следует ежедневно пользоваться увлажняющими препаратами, особенно в сухих климатических зонах и зимой.
з) Наблюдение врачом пациента в динамике:
• Болезнь Дарье. Наблюдение необходимо пациентам, принимающим системные ретиноиды, чтобы контролировать их липидный профиль и функцию печени примерно каждые три месяца. Следует своевременно выявлять признаки вторичной бактериальной инфекции.
• Х-сцепленный ихтиоз. При контрольных визитах к врачу особое внимание уделяется признакам помутнения роговицы и рака яичек.
и) Список использованной литературы:
1. Bolognia J, Joriz7.o J, Rapini R. Dermatology. London: Mosby, 2003.
2. James W, Berger T, Elston D. Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. 10th ed.Amsterdam: Elsevier, 2006.
3. Spitz J. Genodermatoses:A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
4. Sehgal V, Srivastava G. Darier’s (Darier-White) disease/keratosis follicularis. Int J Dermatol. 2005;44(3):184-192.
5. Khachemoune A, Lockshin B. Chronic papules on the back and extremities. J Fam Fract. 2004;53(5):361-363.
6. Hazan C, Orlow S, Schagger J. X-linked recessive ichthyosis. Dermatol Online J. 2005; 11 (4): 12.
