Роль цитокинов, ультрафиолета в повреждении кожи и эпидермальной гиперплазии.
Роль цитокинов и факторов роста в развитии базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР) может быть рассмотрена через призму участия этих факторов в процессах эпидермальной гиперплазии, изменений в коже под воздействием УФО, а также химических канцерогенов.
Роль цитокинов в повреждении кожи и эпидермальной гиперплазии
Эпидермальная гиперплазия может возникнуть в ответ на различные экзогенные воздействия, из которых в качестве основных рассматриваются УФО, химические вещества. Под воздействием этих факторов происходит активация кератиноцитов, вследствие чего усиливается продукция определенных цитокинов и факторов роста. Физический стимул, связанный с повреждением кожи, может явиться промотором развития канцерогенеза. Действительно, в опытах на мышах показано, что раневая поверхность кожи способствует развитию опухолей, которые воспроизводятся с помощью химических или вирусных канцерогенов. Так, развитие опухоли при моделировании Rous-саркомы у цыплят, инфицированных вирусом и имеющих раневую поверхность опосредовано местным выделением цитокинов из воспалительных клеток. Освобожденные цитокины создают благоприятное микроокружение для онкогенной активации и опухолевой промоции. Эти же цитокины в последующем экспрессируются опухолевыми клетками и аутокринным путем поддерживают опухолевый рост.
При введении метилпреднизолона цыплятам в качестве противовоспалительного средства происходит ингибирование опухоли, возникшей на фоне раневой поверхности. Выделение тех же цитокинов было обнаружено при нанесении скарификатов на кожу людей-добровольцев. что указывает на инициирующую роль травмирующего фактора в развитии опухолевого процесса.
Цитокины и ультрафиолетовое облучение
Многочисленными исследованиями установлено, что УФО оказывает влияние на иммунокомпетентные клетки кожи, вызывая стимуляцию ряда цитокинов и факторов роста. УФО в первую очередь индуцирует экспрессию кератиноцитами следующих факторов: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ГМ-КСФ, М-КСФ, ВФРФ, ФРН, ТФР-В.
Важную роль в онкогенезе играют опосредованные цитокинами морфологические и функциональные нарушения в макрофагальной системе кожи, в частности, в клетках Лангерганса (КЛ). Под воздействием УФО эти клетки теряют свою главную способность — представлять антиген Ты -лимфоцитам, сохраняя при этом способность представлять антиген Тн-лимфоцитам. Ты, как известно, играют важную роль в развитии реакций клеточного иммунитета и секретируют ИЛ-2, ИФН-у и ФНО-р, в го время как Th2 в основном опосредуют механизмы гуморального иммунитета и продуцируют: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. ИЛ-3, ФНО-а и ГМ-КСФ продуцируют оба субтипа лимфоцитов-хелперов.
При базальноклеточном раке доминируют преимущественно цитокины, выделяемые Т-клетками — ИЛ-4 и ИЛ-10. В противоположность этому установлено, что у больных себорейным кератозом, который может рассматриваться как контроль к плоскоклеточному раку (ПКР), происходит выраженная индукция цитокинов, выделяемых Т. Кроме того, при ПКР происходит усиленная продукция ИЛ-10 относительно синтеза этого цитокина у больных доброкачественными пролиферативными заболеваниями.
Приведенные данные дают основание предполагать, что нарушения в системе цитокинов под воздействием УФО приводят к снижению противоопухолевого иммунитета организма, что создает благоприятный фон для развития опухоли.
Дисрегуляция цитокинов под воздействием УФО в очаге развития опухоли оказывает непосредственное влияние на КЛ. Отмечаются морфологические изменения в этих клетках, которые в некоторой степени связывают с повреждающим действием ФНО-а. При этом заметно снижаются функции КЛ. Показано, что под воздействием ФНО-а происходит заметная супрессия в развитии контактной гиперчувствительности. Эффекты этого цитокина на КЛ и контактную гиперчувствительность функционально связаны. Можно предполагать, что ФНО, несмотря на хорошо известные противоопухолевые свойства может приводить к ускорению развития опухоли за счет повреждения КЛ.
Определенная роль в развитии эпителиальных опухолей кожи принадлежит ИЛ-10. Этот цитокин блокирует синтез цитокинов, продуцируемых цитотоксическими Тh-клетками. Кроме того, установлено, что под воздействием этого цитокина происходит торможение представления клетками Лангерганса антигена опухолевых клетоклимфоцитам. что позволяет опухоли развиваться. Таким образом, с учетом способности оказывать супрессирующее воздействие на макрофаги и цитотоксические лимфоциты ИЛ-10 может рассматриваться как цитокин, обладающий проопухолевым эффектом.
Важная роль в процессах пролиферации кератиноцитов принадлежит ИЛ-1. Установлено, что аутокринные функции этих клеток также подвержены влиянию УФО. Так, при воздействии УФО на культуру кератиноцитов происходит повреждение этих клеток и последующее усиление синтеза ими ИЛ-1а, а при облучении УФО мышей у них заметно повышается сывороточный уровень ИЛ-1 и ИЛ-6. Аутокринная стимуляция продукции кератиноцитами ИЛ-1, которая происходит под воздействием УФО, чередуется с периодами белкового синтеза этого цитокина.
В условиях действия УФО ИЛ-1 оказывает влияние на усиление продукции и биологической активности другого цитокина — ГМ-КСФ. В опытах in vitro в культуре человеческих кератиноцитов отмечается повышение уровня ГМ-КСФ под воздействием УФО и исчезновение этого эффекта при добавлении в культуру кератиноцитов антител к ИЛ-1. Синтез ГМ-КСФ в значительной мере коррелирует с развитием воспалительной реакции кожи и гиперплазией эпидермиса. Это подтверждается угнетением роста кератиноцитов в культуре при добавлении специфических антител к ГМ-КСФ или кортикостероидных препаратов, которые ингибируют экспрессию ГМ-КСФ кератиноцитами.
Под воздействием УФО происходит также усиление синтеза колониестимулирующих факторов, в частности ИЛ-3, что подтверждается в опытах in vitro с воздействием УФО на культуральные кератиноциты. При этом значительно увеличивается синтез ИЛ-6 и ИЛ-8, с чем связывают усиление пролиферативной активности кератиноцитов in vitro и in vivo. У больных ПКР наблюдается повышенная экспрессия кератиноцитами ИЛ-6. Подобно этому у больных БКР ПКР происходит усиление экспрессии кератиноцитами факторов-промоторов роста опухоли - ЭФР, ТФР-ос, и ТФР-р1. В процессе эпидермальной гиперпролиферации и развития опухоли при воздействии на кожу УФО участвуют также ИФР и ФРН.
