Причины пороков развития эмбриона - кратко с точки зрения эмбриологии
А. Определение врожденных пороков развития. Врожденные пороки развития — выраженные морфологические дефекты, очевидные при рождении. В отличие от многих других болезней, врожденные пороки развития преимущественно необратимы. Они вызваны нарушениями в геномной детерминации эмбриональной бластемы или нарушениями в морфогенетических движениях, происходящих в течение определенных фаз эмбрионального развития.
Пороки развития могут иметь генетические причины или могут возникнуть при воздействии экзогенных факторов на эмбрион. Дефекты, которые могут демонстрироваться только биохимически, вообще являются последствиями мутаций в структурных генах. Они классифицируются как наследственные болезни.
1. Значение для медицины. С медицинской точки зрения пороки развития — это болезни, требующие лечения. Возможные медицинские подходы включают: 1) социальные меры интеграции, 2) хирургическое вмешательство, 3) профилактику путем идентификации и предотвращения воздействия тератогенов, 4) предродовой диагноз.
2. Морфологическое происхождение. Морфологический аспект многих пороков развития может пониматься при сравнении с нормальным развитием. Поэтому некоторые характерные аномалии были представлены в предыдущих главах, рассказывающих о нормальном развитии отдельных органов. Для примера, спинной мозг, который «выступает» на поверхность тела, указывает на нарушение замыкания нервной трубки. Пищеводно-трахеальные свищи возникают в течение разделения трахеобронхиальной борозды.
Нейрофиброматоз Реклингхаузена, связанный с пигментными пятнами на коже (родинки), и нейрофибромы (доброкачественные пролиферации шванновских клеток), четко показывают, что болезнь возникает из-за нарушения в миграции клеток нервного гребня.
Эксперименты с химерами курицы/перепела показали, что мезенхимальные клетки из нервного гребня мигрируют во внутрисердечную подушку.
Манипуляция нервного гребня в пузыре ромбовидного мозга приводит к нарушениям в формировании спиральной перегородки в тракте оттока сердца. Таким образом, наблюдаемый сердечный дефект можно проследить до первоначального нарушения в миграции клеток нервного гребня. Однако рассмотрение аномалии развития в качестве дефекта морфогенеза не эквивалентно идентификации ее причины. В следующих разделах обсуждаются некоторые генетические и экзогенные причины пороков развития человека.
Б. Генетические причины пороков развития. Самое простое теоретическое происхождение пороков развития — генная мутация. Большинство генов необходимы для жизнеспособности клеток или эмбрионов; таким образом, большинство генных мутаций наносит вред. Критические гены хорошо защищены: они не дают начало порокам развития, так как мутации в этих генетических очагах предотвращают развитие гамет или вызывают смерть зиготы.
Существует только относительно небольшое количество генетических очагов, мутация которых приводит к морфологической или биохимической альтерации, которая является совместимой с жизнью. В данной популяции мутации в генном локусе встречаются с определенной частотой в поколении, с коэффициентом случайной мутации около 10-6. Когда частота наследственно вызванного порока развития выше, чем это значение, должен существовать один или более наследственных вариантов ответственного гена.
1. Доминантное наследование. В общем, морфологические или биохимические пороки развития очень сокращают репродуктивный потенциал пострадавшего человека. В результате доминантно унаследованные болезни часто проявляются только после 40-го года жизни, т.е. в конце генеративной фазы человека (например, хорея Хантингтона). Другие доминантно унаследованные пороки развития встречаются с частотой случайной мутации или имеют лишь слабую выраженность
2. Рецессивное наследование. Рецессивно унаследованные дефекты появляются с высокой частотой в маленьких, изолированных популяциях (например, тезауризмоз). В генетически смешанных (высокогетерозиготных) популяциях частота таких генных вариантов приближается к частоте коэффициента случайной мутации. Во множестве тяжелых болезней, типа кистозного фиброза (mucoviscidosis), где отдельный белок (здесь: ионный канал) претерпел мутацию, доступный предродовой диагноз, позволяет родителям больного ребенка контролировать дальнейшие беременности (планирование семьи).
Некоторые дефекты, которые можно лечить с помощью диетической терапии (например, фенилкетонурия) или с помощью гормональной терапии (адреногенитальный синдром), могут быть диагностированы немедленно после рождения.
3. Хромосомные аномалии. Моносомия, т.е. отсутствие одной хромосомы, и трисомия, т.е. присутствие трех гомологичных хромосом, являются относительно частым явлением, возникающим из «неразделения» пары хромосом в течение мейоза (вообще в ооците). Неразделение встречается с примерно равной частотой для всех хромосом. Однако такие хромосомные дефекты в основном детальны, приводя к срочному аборту плода. Только для хромосом 13, 18, и 21 (синдром Дауна) — трисомии совместимы с жизнью.
4. Гомеотические гены. Гены сегментации были обнаружены и описаны у дрозофилы (дрозофилы являются подходящими для таких исследований, потому что смена поколений у них занимает короткое время и их потомство исчисляется тысячами особей.) Лучевое воздействие на этих мух вызывает случайные мутации, некоторые из которых вызывают сегментарные преобразования и передаются гетерозиготно. Они могут быть отобраны и проанализированы с использованием методов молекулярной биологии.
Соответственные гены были идентифицированы у мышей и в человеческих геномах методами ДНК-гибридизации. У мыши мутации в этих генах приводят к характерным порокам развития, например в позвоночнике. Исходя из этого можно полагать, что аналогичные пороки развития у человека похожим образом вызваны мутациями в гомеотических генах.
5. Наследственные синдромы. Характерные комбинации дефектов в различных системах органов называют синдромами и именуют в честь авторов, которые впервые их описали. Пример — синдром Марфана, для которого характерны очень высокий рост, арахнодактилия (паучья кисть), сколиоз (боковое искривление позвоночного столба), люксация хрусталика и аортальные аномалии. Для определенных синдромов известны основные мутации или хромосомные аберрации. Так как аберрации повреждают различные системы органов, появляются характерные синдромы.
Примеры — синдром Дауна (трисомия 21), синдром Тернера (ХО, отсутствие Y-хромосомы) и синдром Клайнфельтера (генотип XXY). Вообще, анализ причин возможен только путем оценки соответствующих мутаций у мыши (например, феминизации яичка, дефекта андрогена-рецептора).
6. Синдром ломкой Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы — самая частая генетическая причина задержки умственного развития. Его происхождение — непостоянный локус на длинном плече хромосомы X, в котором хромосома легко ломается. Этот участок может быть идентифицирован с помощью специального ДНК-зонда. Способ наследования напоминает псевдоаутосомальную доминирующую модель с обязательным кроссинговером между X- и Y-хромосомами, который наблюдался в Sxr-факторе.
В течение мейоза хромосомные обмены происходят между X- и Y-хромосомами, поскольку они находятся в соединении парами от начала до конца процесса. В этом процессе часть Х-хромосомы может переместиться в Y-хромосому и позже — обратно в Х-хромосому. Мужской носитель может передать черту дочернему носителю, который не был поврежден, но сам повредил гены детей мужского и женского пола. Развитие болезни, очевидно, связано с увеличенным метилированием ДНК на хрупком участке Х-хромосомы.
Сенситивные (чувствительные) фазы для тератогенеза в развитии человека
В. Экзогенные причины. Плод естественным образом защищен от механических повреждений плодными оболочками, а от химических воздействий — плацентой (плацентарный барьер). Поэтому причинные отношения между уродством и определенными внешними влияниями, которые, возможно, нарушили беременность, демонстрируются редко. Однако применение определенных медикаментов может вызвать специфическое повреждение эмбриона. Поэтому желательно воздержаться от применения медикаментов в течение беременности.
1. Сенситивные фазы для тератогенов. Экзогенный эффект тератогенного фактора на беременность зависит от стадии развития эмбриона. В течение раннего развития реакция — «все или ничего»: или беременность заканчивается срочным абортом, или повреждение восстанавливается с помощью все еще плюрипотентных клеток. В эмбриональном периоде действие тератогенов, которое не приводит к смерти плода, может вызвать типичные пороки развития органов, которые находятся в своей сенситивной (восприимчивой) фазе во время воздействия тератогена.
В плодном периоде заканчивается морфогенез зачатков органов, поэтому серьезные морфологические пороки развития больше не возникают. Исключение — кора головного мозга, которая находится в своей сенситивной фазе (например, к лучевому повреждению) между 8-й и 15-й неделями беременности.
- Реакции в период раннего развития. Прерывание процесса имплантации в случаях хромосомных или генетических дефектов кажется физиологическим случаем. Высокий процент непосредственных абортов вызывают хромосомные аномалии. Точно такой же высокий процент дают дефекты ранних имплантаций, исследованные Hertig и Rock (-» 2.0). Hertig и Rock предположили, что эти имплантации — пока еще незамеченные матерью — не донашивались до срока. Биопсия хориона на 4-й неделе уступает по частоте обнаружений патологий более поздним методам предродовой диагностики.
Из их наблюдений можно полагать, что многие из зарегистрированных беременностей закончились бы естественно, без медицинского вмешательства.
Идентичные близнецы возникают в период развития, во время неизвестного процесса, который не связан с экзогенными факторами. Близнецы формируются, когда зигота или зародышевый диск разделяются пополам, и каждая половина развивается в эквивалентный эмбрион. Разделение может быть неполным, и тогда развитие может пойти асимметрично с образованием связанных близнецов (сиамские близнецы). Дупликации развиваются также вследствие дупликации оси тела на стадии первичной полоски или аномалии осевых органов в бластеме зачатка хвоста.
В тератомах плюрипотентные эмбриональные клетки формируют слабодифференцированные, неорганизованные массы ткани. Тератомы могут образоваться из свободной, плюрипотентной эмбриональной ткани или могут быть индуцированы партеногенезом, т.е. эмбриональным развитием неоплодотворенных половых клеток (эктопические примордиальные зародышевые клетки, зародышевые клетки в яичнике или в яичке).
При пузырном заносе (хориональная эпителиома) эмбрион умирает вследствие хромосомной аномалии или от других причин, но его трофобласт продолжает пролиферировать без развития эмбриональных сосудов. Если рост является злокачественным, это называется карциномой хориона.
- Реакции в эмбриональном периоде. «Сенситивная фаза» (или «восприимчивая фаза») зачатка органа — временное окно в течение развития, в котором экзогенные факторы могут вызвать пороки развития, типичные для органов. Большинство систем органов проходит сенситивные фазы в эмбриональном периоде. Тип пороков развития, которые появляются, зависит от времени нарушения и стадии развития зачатка. Данные относительно сенситивных фаз органов при развитии человека основаны на ретроспективных исследованиях эмбриопатии краснухи и воздействия талидомида, а также на корреляциях между временем воздействия и типом аномалии, вызванной другими известными вредными причинами.
Если тератогенный фактор базируется на деструкции клеток в бластеме, произведенной цитостатическими средствами, радиацией или вирусной инфекцией, то сенситивная фаза эквивалентна бластемной фазе. Однако сенситивная фаза может также предшествовать развитию бластемы. Вероятное объяснение этого наблюдения — нарушение в детерминации клеток в течение экспрессии ранних генов сегментации.
- Реакции в плодном периоде. Нарушения в плодном периоде больше не влияют на морфогенез, но нарушают клеточную дифференцировку мозга, почек и кишечника, а также развитие наружных гениталий в зависимости от пола. В коре головного мозга пролиферация происходит в матриксной зоне и прогрессирует «вывернутым наизнанку образованием слоев» (16-я неделя беременности). Аксоны пирамидальных клеток растут в ядерные области ствола мозга и спинного мозга.
Аномалии, возникающие в эмбриональный период, такие как анэнцефалия и энцефалоцеле, сменяются в плодном периоде аномалиями типа микроцефалии, гидроцефалии, задержками умственного развития, гипокинезом и параличами со вторичными дефектами в позициях конечностей. Внутренняя гидроцефалия может возникнуть или при первичной потере коркового вещества со связанным первичным расширением желудочков, или прерыванием потока спинномозговой жидкости через водопровод мозга или четвертый желудочек из-за внутриматочных инфекций или пороков развития мозговых пузырей.
Во второй половине беременности повреждение головного мозга может быть вызвано такими эмбриональными патологиями, как энцефаломенингит после внутриматочной инфекции, с сопутствующей деструкцией клеток, формированием рубца и кальцификацией.
2. Внутриматочные инфекции:
- Краснуха. При первичном заражении вирусом краснухи в течение беременности слабость иммунитета матери может привести к проникновению вируса в эмбрион, что может вызвать спонтанный аборт или смерть ребенка. Инфекция в течение эмбрионального периода может вызвать типичный синдром с характерными для данной стадии пороками развития. Инфекция в плодном периоде может быть связана с воспалением сенситивных систем органов типа глаз (хориоретинит) или мозга (энцефаломенингит).
Эти воспаления оставляют очаги кальциноза в мозговых оболочках, которые можно наблюдать при радиографическом исследовании. Формирование рубца в сосудистых сплетениях желудочков или в водопроводе мозга может вызвать внутреннюю гидроцефалию, в то время как нарушения в росте мозга приводят к микроцефалии. Инфекция младенца во время родов вызывает характерную клиническую картину ранней детской инфекции.
Внутриматочная инфекция вирусом краснухи, описанная впервые в 1941 г., была первой подтвержденной причиной тератогенного повреждения эмбриона. Пороки развития глаза связаны с инфекцией на 6-й неделе беременности, глухота — с инфекцией около 9-й недели, а дефекты сердца и аномалии центральной нервной системы — с инфекциями между 5-й и 10-й неделями беременности. Отклонения в развитии зубов наблюдаются при инфекции между 6-й и 9-й неделями беременности. Глухота может быть вызвана инфекцией после 12-й недели беременности.
Риск пороков развития как следствие внутриматочной инфекции равен 30% до 12-й недели и постепенно уменьшается к 20-й неделе беременности. Поэтому программа прививок девочек в детстве должна выполняться как профилактическая мера.
- Цитомегаловирус. Заражение цитомегаловирусом не вызывает никаких симптомов у матери. Риск внутриматочной инфекции увеличивается до 40% к 3-му триместру. Диагностические признаки включают гепатоспленомегалию, микроцефалию и симптоматическую гидроцефалию, прогрессивный кальциноз мозговых сосудов, задержки психомоторного и умственного развития, а также церебральные параличи.
- Вирус герпеса. Если у матери имеется герпес гениталий, она может заразить ребенка при родах. У новорожденного вирус может вызвать повреждение головного мозга и задержку умственного развития или смерть. В таких случаях рекомендуется операция кесарева сечения для женщин, инфицированных герпесом гениталий.
- Ветрянка (ветряная оспа). Среди беременных женщин частота инфицирования ветрянкой является небольшой, составляя только 5 на 10 000 случаев. Характерный синдром пороков развития включает воспалительное нарушение развития мозга, аномалии мочеполовой системы и пороки сердца. Ее стадийная специфика соответствует таковой при краснухе.
- Вирус СПИДа. Вирус СПИДа может передаваться пренатально и перинатально. Он вызывает синдром дисморфии, включающий задержку роста и микроцефалию, а также гипертелоризм с характерными лицевыми нарушениями.
- Сифилис. Внутриматочное заражение сифилисом может привести к спонтанному аборту, мертворождению или врожденному сифилису с характерными неврологическими нарушениями, задержкой умственного развития, сердечно-сосудистыми дефектами и черепно-лицевыми аномалиями.
- Токсоплазмоз. Внутриклеточное заражение гетеротрофным простейшим паразитом Toxoplasma gondii может произойти из-за употребления сырого мяса или может быть связано с кошками. В случае первоначального заражения матери плод также может заразиться. Токсоплазмос вызывает гидроцефалию, хориоретинит, гепатоспленомегалию и задержку умственного развития.
3. Травмы медикаментозного характера:
- Талидомидовая эмбриопатия (синдром Видемана). Талидомид, гипнотическое и седативное лекарственное средство, продаваемое фирмой Германа под торговой маркой Contergan с 1957 до 1962 г., является лучшим примером причинной связи между приемом лекарственного средства и пороками развития плода. Типичными аномалиями были симметрическая амелия (отсутствие рук или ног), микромелия (укороченные конечности), фокомелия (прикрепление пальцев рук или ног непосредственно к туловищу) и гипоплазия лучевой кости (недоразвитая лучевая кость).
Кроме дефектов конечностей, наблюдались и другие нарушения, включая анотию (отсутствие ушей), микрофтальмию (маленькие глаза), персистенцию колобомы, а также дефекты внутренних органов — сердца, мочевыделительных путей и желудочно-кишечного тракта. Связь между отмеченными пороками развития и использованием талидомида в течение беременности была открыта и опубликована Ленцом в 1961 г. в Германии и Мак-Брайдом в Австралии. Внутриутробная смертность из-за талидомида составляла около 40%. В исследовании, опубликованном в 1988 г., Ленц описывает 3049 живорожденных младенцев с пороками развития.
В некоторых случаях талидомид был прописан в период пребывания беременных женщин в больнице, так что имелась возможность точного установления связи между временем введения препарата и типом полученного в результате дефекта. Эти данные включены в рисунок выше. Например, нарушения в развитии конечностей происходят даже прежде, чем появляются их зачатки. Отсюда следует, что талидомид не действует как классический тератоген (например, цитостатическое средство), разрушая клетки в зоне роста зачатка конечности, но действует на более ранней стадии, возможно влияя на гомеотические гены в период сегментарной детерминации.
Ошибка в распознавании талидомида как тератогена до его регистрации часто используется как доказательство того, что оно не было возможным и что анализы на тератогенность у животных вообще были бесполезны. В 1957 г. опыты на животных на тератогенность по закону еще не требовались. Успокоительное средство типа талидомида не вызывало подозрений на предмет его тератогенных свойств. Типичная талидомидовая эмбриопатия может наблюдаться у кроликов и приматов. Принимая во внимание комплексную фармакокинетику талидомида, соответствующий синдром пороков развития может также демонстрироваться у мышей (Kocher и др., 1992).
- Гормоны. Стероидные гормоны с андрогенным действием могут вызвать маскулинизацию в плодах женского пола, тогда как стероидные гормоны с антиандрогенным действием индуцируют развитие по женскому типу в мужских плодах. Сенситивная фаза начинается в конце индифферентной стадии половых органов на стадиях 18—20, когда андрогенные рецепторы впервые появляются в мезенхиме половых путей. Описанные пороки развития явились следствием воздействия синтетических прогестогенов на беременных женщин с целью предотвращения выкидыша. Прогестогены могут оказывать андрогенный или антиандрогенный эффект.
Женские плоды демонстрировали маскулинизацию в форме соединенных половых губ; мужские плоды демонстрировали нарушения в реканализации головки полового члена с развитием гипоспадии — признака антиандрогенных эффектов. Синтетический эстрадиол — диэтилстилбестрол (ДЭС) имел обыкновение предотвращать выкидыши и, как сообщалось, вызывал аденомы влагалища девочек после наступления половой зрелости. Риск влагалищной аденомы — между 0,14 и 1,4 на тысячу детей, рожденных матерями, получавшими ДЭС (данные по Persaud, 1992). В ранней беременности использование гормональных противозачаточных средств или связанных с ними веществ не увеличивает риск пороков.
- Плодный алкогольный синдром. Дети, рожденные матерями-алкоголичками, могут пострадать от плодного алкогольного синдрома, характеризующегося задержкой умственного развития, уменьшением предродового и постнатального роста, микроцефалией и характерными чертами лица с узкими глазными щелями, плоской переносицей и гипопластическими верхней и нижней челюстями.
- Никотин. Частое курение в течение беременности, как показали исследования, вызывало внутриматочное замедление роста плода. Это вызвано эмбриональной гипоксией, наступающей вследствие сужения сосудов матери и последующего дефицита в плацентарном кровоснабжении плода.
- Радиационное облучение. После атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки в 1945 г., количество выкидышей у облученных беременных женщин увеличилась на 28 %. Двадцать пять процентов детей умерли на первом году жизни, а 25 % выживших детей демонстрировали пороки развития центральной нервной системы (данные Persaud, 1992). Естественное космическое (атмосферное) излучение равно приблизительно 1 сГр (сантигрей). Радиация ниже 5 сГр несет очень небольшой риск для эмбриона. Однако рентгеновское обследование тазовой области, которое имеет энергию приблизительно 2 сГр, если возможно, должно быть выполнено в пределах первых 10 дней после менструации — времени, когда беременность является наименее вероятной, либо эта процедура должна быть отложена до окончания 24-й недели беременности.
Г. Тератология. Тератология — прикладная дисциплина экспериментальной эмбриологии, в которой изучаются причины пороков развития. Один аспект этого исследования — тестирование препаратов с целью выявления их тератогенных эффектов на моделях животных.
В экспериментах на животных сенситивные фазы органов могут быть точно определены путем систематического применения тератогенов. Серьезность порока развития зависит не столько от типа тератогена, сколько от времени его применения. Для выяснения момента реакции на дозу и для статистических исследований используются специально выведенные породы подопытных животных с большим количеством помета (мыши, крысы, кролики). Результаты достаточно сопоставимы с человеческим организмом. Однако ввиду различных сроков беременности информацию относительно точного времени воздействия препаратов получить невозможно.
1. Место воздействия тератогенов. Методы сравнительной эмбриологии и экспериментальной тератологии позволяют классифицировать лекарственное средство как тератогенное или нетератогенное с достаточной уверенностью. Поэтому каждое новое лекарственное средство теперь обычно тестируется на тератогенность на животных прежде, чем оно будет одобрено для применения людьми. Эти тератологические тесты дополняются статистическим анализом морфологических эффектов, но тем не менее не позволяют сделать определенных заключений относительно места воздействия тератогена. В общем, тератогены действуют на ДНК или влияют на эмбриональную цепь трансдукции.
2. Воздействие на уровне ДНК. Цитостатические средства — это препараты, которые формируют аддукты с ДНК или влияют на репликацию ДНК. - В популяциях пролиферирующих клеток они вызывают смерть дочерних клеток. Радиация, которая вызывает разрушение цепочек ДНК, имеет тот же самый эффект. И цитостатические средства, и радиация используются в противораковой терапии для разрушения популяций пролиферирующих клеток. Прием этим средств во время беременности приводит к смерти эмбриона или к характерному для фазы повреждению зачатка органа.
В меньших дозах цитостатические средства и радиация вызывают увеличение частоты мутаций популяций пролиферирующих клеток (в дифференцированных клетках, которые постоянно выходили из клеточного цикла, мутации не имеют никакого последствия, так как только маленькая часть генома еще транскрипционно активна, поэтому повреждение исчезает со смертью зараженных клеток). В пролиферирующих популяциях клеток мутации, совместимые с жизнью дочерних клеток, подвергаются процессу отбора. Мутации, которые включают эмбриональные цепи трансдукции и стимулируют пролиферацию (онкогены), имеют селекционное преимущество и могут дать начало злокачественным опухолям.
В эмбриональных бластемах такие мутации, казалось, не имеют никакого селекционного преимущества. Экспериментальными наблюдениями показано, что злокачественно растущая клетка тератомы, внедренная в бластоцисту мыши, может участвовать в формировании нормальных эмбриональных структур и может даже дифференцироваться в нормальную зародышевую клетку. В течение прохождения через стадии эмбрионального развития онкогены деактивируются, включаясь в тератомальные клетки таким образом, чтобы клетка могла интегрироваться в нормальный жизненный цикл.
Облучение используется, чтобы увеличить частоту мутаций в линии зародышевых клеток животных видов с высоким уровнем воспроизводства (например, дрозофила и мышь). Появляется множество мутаций; некоторые из них представляют интерес и затем могут быть отобраны для специальных исследований (при наличии подходящей наследственности). Мутации, произведенные как модели для человеческих болезней (например, феминизация яичка у мыши, -» 8.8), поддерживаются на адекватном генетическом фоне или выводятся как врожденные особенности породы. Манипуляции, таким образом, не сталкиваются с геномами естественных популяций, но следует задуматься о последствиях, к которым может привести эта особая форма приручения, процесс, который практикуется человечеством раз за разом.
После взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки у беременных женщин, переживших бомбардировку, наблюдались выкидыши или они рожали детей с пороками развития. Однако в нормальных условиях увеличение частоты мутаций выше коэффициента случайной мутации трудно подтвердить статистически на людях, поскольку в настоящее время уровень воспроизводства весьма низок, а генетическая вариабельность очень высока.
3. Воздействие на эмбриональные цепи трансдукции. Тератогенный эффект дефицита витамина А был известен с давних времен. Этот эффект возникает из-за функции ретиноевой кислоты как лиганда в индукции регуляторных генов, которые влияют на течение эмбрионального развития.
Множество гормонов, типа гормона щитовидной железы и половых стероидных гормонов, являются эмбриональными индукторами, которые могут вызвать пороки развития, когда присутствуют в избытке или наблюдается их дефицит. Кортизон и инсулин необходимы для дифференцировки всех органов, исследованных до настоящего времени. Высокие дозы кортизона вызывают расщелины челюстей у мышей. У человека кортизон является, вероятно, нетератогенным из-за модулирующего воздействия метаболизма стероидного гормона в плаценте и коре надпочечников эмбриона. Инсулин — фактор роста гликопротеинов короткого типа. Диабет может стать причиной ненормально больших младенцев и расширять сферу распространения других пороков, типа каудального синдрома.
Тератогенными является множество нейрофармакологических препаратов. В эту категорию включены талидомид и антиэпилептические препараты (например, дифенилгидрантоин, триметадион и вальпроевая кислота). Нейромедиаторы играют роль в клеточных взаимодействиях в течение эмбриогенеза; эти изначальные функции могут стать предшественниками дифференцированных функций в центральной нервной системе взрослого. Однако механизм действия нейрофармакологических препаратов, включая талидомид, все еще неизвестен.
4. Фенокопия. Имитацию генетически детерминированного порока развития, возникшего вследствие воздействия тератогена, называют фенокопией. Талидомидовая эмбриопатия первоначально появилась как увеличенное воспроизведение уже известной, но редкой фокомелии и, таким образом, стала примером фенокопии. Феномен фенокопии может быть в дальнейшем изучен в экспериментах на животных. Полидактилия (появление добавочных пальцев рук или ног) вызывается у мышей рецессивной мутацией. Экспрессия этой мутации, т.е. частота ее проявления и тип дефектов, выраженных в гомозиготной инбредной породе для полидактилии, зависит от генетического «фона». Генетический фон включает в себя общее количество генов, которые влияют на экспрессию рассматриваемой мутации.
Изменяя последовательно генетический фон, экспрессию полидактилии можно усилить таким образом, что вместо добавочных фаланг образуется гипоплазия лучевой и локтевой костей и, наконец, гипоплазия плечевой кости. В типичном эксперименте по фенокопии эффект влияния генетического фона на экспрессию вызывали низкой дозой цитостатического триэтиленмеламина (ТЭМ), единственного средства, которое не вызвало никаких пороков развития в неселекционной породе животных. Генетический фон и экзогенный тератоген имели совокупные эффекты на экспрессию порока развития. Появление аномалии, таким образом, не вызывается воздействием отдельного фактора, но проходит под влиянием нескольких факторов.
В этом плане первичная роль генетической информации в детерминации человека становится сомнительной. В эмбриональном развитии генетическая информация включена в сеть внешних факторов, механизмов обратной связи, взаимной модуляции, мутаций и механизмов репарации. Таким образом, бесчисленные индивидуальные факторы и небольшие регуляторные цепи вместе производят организм, который намного более сложен, чем сумма его морфологических и биохимических аспектов.
