История биохимического скрининга с использованием альфафетопротеина.
Еще на заре биохимического скрининга в начале 70-х годов, было отмечено, что данные разных лабораторий существенно различаются в связи с использованием разного оборудования и реактивов. Невозможность корректного сравнения результатов разных клиник затрудняло проведение мультицентровых исследований. В 1977 г. во время первого коллаборативно-го исследования по изучению уровней АФП при дефектах нервной трубки была предложена система унификации данных, полученных при биохимическом скрининге. Всем лабораториям было рекомендовано определить средний уровень АФП в конкретном регионе для каждой недели нормальной одногаюдной беременности и построить собственные кривые распределения уровней АФП в зависимости от срока в интервале от 15 до 20 нед. Показатели, полученные при анализе крови конкретной пациентки, следовало сравнивать с нормативами данной лаборатории, т.е. со средним значением уровня АФП для этого срока беременности. Частное от деления двух показателей являлось конечным результатом исследования и выражалось в таких единицах, как МоМ (multiples of median, или кратное среднему). В настоящее время определение уровня АФП и других биохимических маркеров в МоМ является мировым стандартом, использование которого позволяет легко сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях.
Таким образом, первым принципом организации биохимического скрининга в регионе является определение собственных нормативов для каждого биохимического маркера в зависимости от срока беременности и введение системы определения маркеров в МоМ.
На уровень альфафетопротеина в сыворотке крови матери существенное влияние оказывают различные факторы, поэтому точность конечного результатавозрастает при использовании определенных поправок. В 1981 г. впервые были опубликованы данные о значительном влиянии массы тела матери на концентрацию АФП в крови. Содержание АФП у полных беременных ниже, у худых выше, чем среднее значение для конкретного срока беременности. В дальнейшем такая же зависимость была установлена и для других биохимических маркеров, Предположительно с ростом массы тела увеличивается объем циркулирующей крови, что способствует уменьшению концентрации биохимических маркеров в единице объема сыворотки. Следовательно, при пересчете показателей в МоМ необходимо вводить поправку в зависимости от исходной массы тела беременной.
Несколько позже было достоверно доказано, что уровни альфафетопротеина зависят не только от массы тела, но и от таких факторов, как количество плодов, расовая принадлежность матери, некоторые соматические заболевания матери и особенности течения беременности (наличие плода малой массы, маловодия и т.д.). Например, при сахарном диабете значения АФП в среднем на 20% ниже, чем в норме. Истинные значения АФП при сахарном диабете можно получить путем деления показателя, выраженного в МоМ, на коэффициент 0,8. Другие биохимические маркеры менее чувствительны к этой патологии и не нуждаются в корректировке.
Распределение уровней альфафетопротеина при нормальной беременности и при синдроме Дауна.
Помимо заболеваний матери, на содержание альфафетопротеина в крови оказывают влияние курение (изменение уровней в среднем на 20-30%), а также расовая принадлежность матери (повышение на 10— 15% у чернокожего населения).
Следовательно, вторым принципом организации биохимического скрининга является введение соответствующих корректирующих коэффициентов, знание факторов, влияющих на уровень маркеров в крови матери. При учете этих факторов снижается уровень ложноположительных результатов и повышается точность исследования.
Соблюдение двух первых принципов биохимического скрининга - непременное условие организации исследования, но далеко не единственное. Интерпретировать результаты анализа, т.е. абсолютные значения биохимического маркера, выраженные в международных единицах или в МоМ, полученные у конкретной беременной, практическому врачу очень сложно. Третий принцип организации биохимического скрининга - расчет индивидуального риска рождения ребенка с конкретной патологией (например, с СД при определении уровня АФП в сыворотке крови матери) и соответственно получение ответа на вопрос, попала ли пациентка в группу риска. Как и в случае организации скрининга по возрасту, ответить на него можно только после проведения популяционных исследований с целью получения кривых распределения уровней АФП вкрови матерейпринормальных беременностях и при СД, как это сделали американские авторы во время популяционных исследований в 1987 г. Очевидно, что медиана для здоровых плодов лежит на уровне 1 МоМ, для пораженных - на уровне 0,75 МоМ.
Какова схема расчета индивидуального риска у конкретной беременной после того, как биохимическая лаборатория определила абсолютные значения АФП в ее крови, ввела коэффициенты поправки с учетом массы тела, расы и других факторов и пересчитала абсолютные значения в МоМ?
Если из точки С, соответствующей индивидуальному значению альфафетопротеина в крови пациентки Т. (например, 0,5 МоМ), восстановить перпендикуляр до пересечения с обеими кривыми (точки А и В), то окажется, что отношение длины отрезка АС к длине отрезка ВС составляет 2,6. Это так называемый коэффициент вероятности. Зная общепопуляционный риск рождения ребенка с СД в регионе (по данным этого исследования, он составил 1/830) и коэффициент вероятности, можно рассчитать индивидуальный риск пациентки Т. по данным АФП-теста, составив пропорцию: 2,6 так относится к 830, как 1 - к искомому числу. Индивидуальный риск окажется равным 1/320, что выше установленной в этом исследовании границы риска 1/350. Какой вывод должен сделать врач, консультирующий пациентку? Беременная Т. попала в группу риска по рождению ребенка с СД и поэтому ей показано дальнейшее обследование.
Другой пример: значения альфафетопротеина в крови пациентки Н. соответствуют 1,8 МоМ. Очевидно, что отношение длины отрезка А1С1 к длине отрезка В1С1 существенно меньше, чем в первом случае, и составляет 0,3. Следовательно, индивидуальный риск рождения ребенка с СД у пациентки Н., по данным биохимического скрининга, будет более чем в 3 раза меньше, чем общепопуляционный риск и составит соответственно 1/2770 (830:0,3 = 2766), Вывод ясен: беременная не попала в группу риска по СД, следовательно, по данным биохимического скрининга, дальнейшее пренатальное кариотипирование можно не проводить.